Jämföra sjuklighet och dödlighet effekter av två olika stammar av BCG

I studien kommer utredarna att jämföra de två för närvarande mest använda BCG-stammarna i världen, BCG-Russia och BCG-Japan, med avseende på deras ospecifika effekter på sjuklighet och dödlighet.

Utredarna föreslår en 3-årig randomiserad kontrollerad studie (RCT) på förlossningsavdelningen på huvudsjukhuset Simão Mendes (HNSM) i urbana Bissau, Guinea-Bissau, där man jämför 1:1 BCG-Japan vs. BCG-Ryssland på 15 600 spädbarn med hänsyn till sjuklighet och dödlighet. Dessutom kommer utredarna att använda denna stora studie för att testa rollen av moderns BCG-ärrstatus för den övergripande hälsoeffekten av BCG hos hennes barn.

Mål

Utredarna strävar efter att undersöka följande hypoteser:

1. Jämfört med BCG-Ryssland är vaccination med BCG-Japan förknippat med färre intagningar och dödsfall.
2. Effekten av BCG hos barnet är mer fördelaktig om mamman har ett BCG-ärr.

METODER

Inkludering:

Mödrar/vårdnadshavare till spädbarn som är kvalificerade för studien (deltagare) kommer att få en muntlig studieförklaring på portugisiska kreolska och en skriftlig förklaring på portugisiska. Förutsatt muntligt samtycke undertecknar mamman/vårdnadshavaren ett skriftligt samtyckesformulär; om mamman eller vårdnadshavaren är analfabet kan ett fingeravtryck ges för att bekräfta deltagandet. Telefonkontaktuppgifter till mamman, pappan och upp till två familjemedlemmar eller personer som bor i samma hus registreras vid införandet. BCG-vaccinet kommer att tillhandahållas vid utskrivningen för alla spädbarn på avdelningen. En klistermärke med ett unikt studienummer sätts på vaccinationskortet för att indikera behörighet till studien.

Randomisering: Efter informerat samtycke väljer mamman, från en hög med kuvert, ett stängt kuvert som innehåller ett förseglat randomiseringsparti av antingen Japan eller Ryssland. Slumpmässiga partikuvert förbereds av en överordnad personalhandledare i separata buntar om 40 för varje kön.

Uppföljning:

1. Alla inskrivna deltagande spädbarn: Familjetelefonintervju vid 6 veckor och 6 månader.

   Familjer till alla deltagare blir uppringda 6 veckor och 6 månader efter födseln för att registrera datum och resultat av antagningar och om deltagaren hade avlidit. Om deltagaren dog kommer utredarna att se till att familjen till det deltagande spädbarnet (modern/vårdnadshavaren) tillfrågas om symtom och om dödsfallet inträffade i hemmet eller på ett sjukhus. Information om 6 veckors vaccinationer, spädbarns BCG-ärrstatus och biverkningar samlas också in. Vid 6 veckor samlas även information om medicinska konsultationer in. Prioritet kommer att ges att intervjua mamman till det deltagande barnet när det är möjligt.

2. Särskild kohort av BHP-studieområde spädbarn: hembesök vid 2 och 6 månaders ålder. Med den föreslagna urvalsstorleken på 15 600 och cirka 17 % förväntas bo i BHP Health Demographic Surveillance System (HDSS) studieområdet, kommer utredarna att inkludera cirka 2 650 barn från HDSS. Dessa barn kommer att följas inom det rutinmässiga hälsodemografiska övervakningssystemet, och deltagarna som bor inom HDSS kommer dessutom att få extra hembesök vid 2 och 6 månaders ålder, där ytterligare information om mortalitet, sjuklighet, BCG-ärr, moderns och faderns BCG-ärr och negativa händelser kommer att samlas in.

3. Alla deltagande spädbarn: Registrering av inläggningar och konsultationer på barnavdelningen HNSM.

   Inläggningar, diagnoser och utfall på barnavdelningen dokumenteras av en BHP-handledare alla dagar i veckan. För cirka 60 % av alla spädbarnsinläggningar som sker på avdelningen dokumenteras uppgifter från barnets hälsokort vid intagningen, vilket gör att intagningen registreras med barnets unika studielegitimation (ID) och annan information som överförs från kortet. BCG-ärrstatus kommer att registreras och storleken kommer att mätas vid inläggning på avdelningen. För att identifiera studieantagningar som inte är registrerade med det unika studie-ID:t tillämpas en standardiserad systematisk databaskoppling och sökalgoritm. Data om konsultationer vid HDSS vårdcentraler samlas in som en del av den rutinmässiga BHP-övervakningen.

4. Alla deltagande spädbarn: Dödlighetsdata. Data om dödlighet kommer att samlas in från alla tillgängliga informationskällor (intagning vid HNSM, telefonuppföljning, HDSS-data) och eventuella avvikelser i dödsfallsinformation kommer att lösas genom en extra telefonintervju, när så är tillämpligt. För spädbarnsdödsfall inom deltagande familjer bosatta i HDSS-studieområdet utförs en vanlig verbal obduktion ca. 3 månader efter dödsfallet.

Biverkningar: För att registrera biverkningar från BCG-vaccination i form av suppurativ lymfadenit ges mödrar en detaljerad förklaring av suppurativ lymfadenit och de uppmuntras vid inkludering och efterföljande uppföljningsbesök att ta med sitt barn till en HDSS-vårdcentral för konsultation om ett sådant tillstånd skulle uppstå. Vidare tillfrågas deltagande mammor på telefon om deras barn har eller har haft en svullen lymfkörtel i vänster armhåla och om ja, om det förekommit pussekretion. Vid HDSS studieområdes hembesök tillfrågas deltagande mödrar lika och storleken på axillär lymfkörtel undersöks. En storlek

Provstorlek:

6-7 000 spädbarn föds varje år på förlossningsavdelningen på HSM. Med en förväntad månatlig inkluderingsfrekvens på 450 spädbarn under en 3-årig studieperiod, förväntar sig forskarna att kunna inkludera minst 15 600 barn, dvs 7 800 i varje BCG-stamgrupp.

Primärt resultat: Utredarna förväntar sig att cirka 4,5 % kommer att läggas in på sjukhus på HNSM inom de första 6 veckorna av livet. För att upptäcka om en av stammarna är associerad med en 20 % lägre antagningsfrekvens med 80 % effekt, en alfa på 0,05 och 10 % förlust för uppföljning, skulle 631 händelser vara nödvändiga, vilket erhålls med en provstorlek på 15 600 spädbarn.

Sekundära resultat: Utredarna förväntar sig att minst 1,5 % kommer att dö inom de första 6 månaderna av livet. Med en provstorlek på 15 600 spädbarn, en 6 månaders dödlighet på 1,5 % och 15 % förlust för uppföljning, kommer utredarna att kunna upptäcka om en av stammarna är associerad med en 33 % lägre dödlighet med 80 % kraft och ett alfa på 0,05 (baserat på 196 händelser).

I en tidigare studie med

Analyser:

Sjukhusinläggning och mortalitetsdata kommer att analyseras som intention-to-treat i Cox regressionsmodeller med ålder som underliggande tidsvariabel, d.v.s. med fullständig justering för ålder. Om en oral poliovaccin (OPV) eller vitamin A-tillskottskampanj eller liknande kampanjer med potentiella immunstimulerande effekter inträffar under studieperioden, kommer den huvudsakliga jämförelsen av de två stammarna att utföras genom att censurera alla barn den första dagen av kampanjen, för att utesluta all interaktion mellan kampanjen och BCG-stammarna.

Som en känslighetsanalys kommer en analys att göras där dödsfall och inläggningar samma dag (händelser som inträffar på dagen för BCG-vaccination) utelämnas. Dödsfall på sjukhus kommer att jämföras mellan stammar i regressionsmodeller.

Alla analyser kommer att göras övergripande och stratifierade av moderns BCG-ärr. Vidare kommer utredarna att studera den oberoende effekten av moderns BCG-ärr på försöksresultat. Analysen kommer att justera för typ av BCG-vaccin som barnet fick och för möjliga bestämningsfaktorer för maternalt BCG-ärr och morbiditet/dödlighet, t.ex. ålder, moderns mittöverarmsomkrets och etnisk grupp.

Provvacciner:

BCG kommer att förvärvas från Japan BCG-laboratoriet (BCG-Japan) och Serum Institute of India (BCG-Russia).

Möjliga svårigheter med att skaffa BCG-vacciner: För en 3-årig prövning med två specifika BCG-vaccinstammar är en backup för de föreslagna studievaccinstammarna nödvändig eftersom en stam kan bli otillgänglig på grund av produktionsstopp, global brist eller logistiska svårigheter att leverera vaccinerna till Bissau. I sådana fall föreslår utredarna att ersätta studievacciner enligt följande:

1. BCG-Russia ersatt med något av följande, båda härledda från BCG-Russia:

   • BCG-Russia (rysk BCG-I-stam, Microgen, Ryssland)
   • BCG-Bulgaria (BCG-SL 222 Sofia-stam, InterVax Ltd., Kanada/BulBIO LTD., Bulgarien).

2. BCG-Japan ersatt med något av följande, båda härledda från BCG-Japan:

   • BCG-Taiwan (Tokyo 172-stam, Taiwan Center for Disease Control)
   • BCG-Thailand (Tokyo 172-stam, Queen Saovabha Memorial Institute).

Dataanalys om BCG-stammar måste ersättas:

Om det skulle bli nödvändigt att ersätta studiens BCG-vacciner kommer studieresultaten att presenteras både genom att slå samman genetiskt likartade stammar (BCG-Russia+BCG-Bulgarien vs. BCG-Japan+BCG-Taiwan/BCG-Thailand) och som en separat delanalys, i väntan på godkännande och rekommendationer från Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Etiska betänkligheter:

Den föreslagna studien kommer att randomisera barn till två BCG-stammar som används flitigt i Guinea-Bissau och resten av världen. Tidigare studier har visat att det är säkert och fördelaktigt att ge BCG-vaccination vid utskrivning. Muntligt och skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas. BHP erbjuder kostnadsfria medicinska konsultationer och några viktiga mediciner på tre vårdcentraler i HDSS till alla spädbarn som bedöms för att vara kvalificerade, oberoende av valet att delta eller inte. Deltagande mödrar uppmanas att ta med sitt barn för konsultation på någon av vårdcentralerna inom HDSS om deras barn utvecklar suppurativ lymfadenit.

Studien har godkänts av den etiska kommittén i Guinea-Bissau och den centrala etiska kommittén i Danmark har gett sitt rådgivande godkännande.