Porovnání účinků na morbiditu a mortalitu dvou různých kmenů BCG

Ve studii budou vyšetřovatelé porovnávat dva v současnosti nejpoužívanější kmeny BCG na světě, BCG-Rusko a BCG-Japonsko, s ohledem na jejich nespecifické účinky na morbiditu a mortalitu.

Vyšetřovatelé navrhují 3letou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) na porodním oddělení hlavní nemocnice Simão Mendes (HNSM) v městském Bissau, Guinea-Bissau, porovnávající 1:1 BCG-Japonsko vs. BCG-Rusko u 15 600 kojenců s s ohledem na nemocnost a úmrtnost. Vyšetřovatelé navíc využijí tuto rozsáhlou studii k testování role stavu matčiny BCG jizvy na celkový zdravotní účinek BCG u jejího dítěte.

Objektivní

Cílem vyšetřovatelů je prozkoumat následující hypotézy:

1. Ve srovnání s BCG-Rusko je očkování BCG-Japonsko spojeno s menším počtem přijetí a úmrtí.
2. Účinek BCG u dítěte je výhodnější, pokud má matka jizvu po BCG.

METODY

Zařazení:

Matky/opatrovníci dětí způsobilých pro studii (účastníci) obdrží ústní vysvětlení studie v portugalské kreolštině a písemné vysvětlení v portugalštině. Za předpokladu ústního souhlasu podepíše matka/opatrovník písemný souhlas; je-li matka nebo opatrovník negramotná, lze k potvrzení účasti poskytnout otisk prstu. Při zařazení se zaznamenává telefonní kontakt na matku, otce a až dva rodinné příslušníky nebo osoby žijící ve stejném domě. BCG vakcína bude poskytnuta při propuštění všem kojencům na oddělení. Nálepka s jedinečným číslem studie je umístěna na očkovacím průkazu pro označení způsobilosti ke studiu.

Randomizace: Po informovaném souhlasu si matka vybere ze stohu obálek uzavřenou obálku, která obsahuje zapečetěnou náhodnou šarži buď Japonska nebo Ruska. Obálky náhodných šarží připravuje vedoucí nadřízený v samostatných svazcích po 40 kusech pro každé pohlaví.

Následovat:

1. Všichni zapsaní zúčastnění kojenci: Telefonický rozhovor s rodinou v 6 týdnech a 6 měsících.

   Rodiny všech účastníků jsou telefonovány 6 týdnů a 6 měsíců po narození, aby zaregistrovaly data a výsledky přijetí a zda účastník zemřel. Pokud účastník zemřel, vyšetřovatelé zajistí, aby byla rodina zúčastněného dítěte (matka/opatrovník) dotázána na příznaky a na to, zda k úmrtí došlo doma nebo v nemocnici. Shromažďují se také informace o 6týdenním očkování, stavu jizev po BCG u kojenců a nežádoucích příhodách. Po 6 týdnech se také shromažďují informace o lékařských konzultacích. Bude-li to možné, bude upřednostněn rozhovor s matkou zúčastněného dítěte.

2. Speciální kohorta kojenců z oblasti studie BHP: návštěvy doma ve věku 2 a 6 měsíců. S navrhovanou velikostí vzorku 15 600 a přibližně 17 % se očekává, že bude pobývat ve studijní oblasti BHP Health Demographic Surveillance System (HDSS), vyšetřovatelé budou zahrnovat přibližně 2 650 dětí z HDSS. Tyto děti budou sledovány v rámci rutinního systému zdravotního demografického dohledu a účastníci s bydlištěm v rámci HDSS budou navíc ve 2 a 6 měsících věku absolvovat další návštěvy doma, kde budou uvedeny další informace o úmrtnosti, morbiditě, BCG jizvě, mateřské a otcovské BCG jizvě. a budou shromažďovány nežádoucí příhody.

3. Všichni zúčastnění kojenci: Registrace přijetí a konzultace na dětském oddělení HNSM.

   Přijetí, diagnózy a výsledky na dětském oddělení dokumentuje vedoucí BHP všechny dny v týdnu. Přibližně u 60 % všech přijetí kojenců na oddělení se při příjmu dokládají údaje ze zdravotního průkazu dítěte, čímž se přijetí zaeviduje jedinečným studijním identifikačním číslem dítěte (ID) a dalšími údaji přenesenými z průkazu. Stav BCG jizvy bude registrován a velikost bude změřena při přijetí na oddělení. K identifikaci přijímacích řízení neevidovaných s jedinečným studijním ID se používá standardizované systematické propojování databází a vyhledávací algoritmus. Údaje o konzultacích ve zdravotních střediscích HDSS se shromažďují v rámci rutinního sledování BHP.

4. Všichni zúčastnění kojenci: Údaje o úmrtnosti. Údaje o úmrtnosti budou shromažďovány ze všech dostupných informačních zdrojů (přijetí na HNSM, telefonické sledování, data HDSS) a případné nesrovnalosti v informacích o úmrtí budou případně vyřešeny zvláštním telefonickým rozhovorem. U úmrtí kojenců v participujících rodinách bydlících ve studijní oblasti HDSS se standardní slovní pitva provádí cca. 3 měsíce po smrti.

Nežádoucí účinky: Pro registraci nežádoucích účinků BCG vakcinace ve formě hnisavé lymfadenitidy je matkám poskytnuto podrobné vysvětlení hnisavé lymfadenitidy a jsou vyzvány, aby při zařazování a následných kontrolách přivedly své dítě do zdravotního střediska HDSS ke konzultaci. pokud takový stav nastane. Dále jsou zúčastněné maminky po telefonu dotazovány, zda jejich dítě má nebo mělo zduřelé lymfatické uzliny v levém podpaží a pokud ano, zda došlo k sekreci hnisu. Při domácích návštěvách ve studijní oblasti HDSS jsou zúčastněné matky stejně dotázány a je vyšetřována velikost axilární lymfatické uzliny. Velikost A

Velikost vzorku:

Na porodním oddělení HNSM se ročně narodí 6-7 000 kojenců. S očekávanou měsíční inkluzí 450 kojenců během 3letého studijního období výzkumníci očekávají, že budou schopni zahrnout alespoň 15 600 dětí, tj. 7 800 v každé skupině kmenů BCG.

Primární výsledek: Výzkumníci očekávají, že přibližně 4,5 % bude hospitalizováno na HNSM během prvních 6 týdnů života. Aby se tedy zjistilo, zda je jeden z kmenů spojen s o 20 % nižší mírou přijetí s 80 % výkonem, alfa 0,05 a 10 % ztráta na sledování, bylo by zapotřebí 631 událostí, což se získá s velikostí vzorku 15 600 kojenců.

Sekundární výsledky: Výzkumníci očekávají, že nejméně 1,5 % zemře během prvních 6 měsíců života. S velikostí vzorku 15 600 kojenců, 6měsíční úmrtností 1,5 % a 15% ztrátou na sledování, budou vyšetřovatelé schopni zjistit, zda je jeden z kmenů spojen s 33% nižší úmrtností s 80% silou a alfa 0,05 (na základě 196 událostí).

V předchozí studii s

analýzy:

Údaje o hospitalizaci a úmrtnosti budou analyzovány jako záměry k léčbě v Coxových regresních modelech s věkem jako základní časovou proměnnou, tj. s úplným přizpůsobením věku. V případě, že během období studie dojde ke kampani orální vakcíny proti obrně (OPV) nebo suplementace vitaminem A nebo podobných kampaní s potenciálními imunitními stimulačními účinky, bude hlavní srovnání těchto dvou kmenů provedeno cenzurou všech dětí v první den kampaně, k vyloučení jakékoli interakce kampaně s kmeny BCG.

Jako analýza citlivosti bude provedena analýza, kde se vynechají úmrtí ve stejný den a přijetí (události, ke kterým došlo v den BCG vakcinace). Míra úmrtnosti v nemocnici bude porovnána mezi kmeny v regresních modelech.

Všechny analýzy budou provedeny celkově a stratifikovány podle mateřské BCG jizvy. Kromě toho budou výzkumníci studovat nezávislý účinek mateřské BCG jizvy na výsledky studie. Analýza se upraví pro typ BCG vakcíny, kterou dítě dostalo, a pro možné determinanty mateřské BCG jizvy a morbidity/úmrtnosti, např. věk, obvod střední části paže matky a etnická skupina.

Zkušební vakcíny:

BCG bude získáno z japonské laboratoře BCG (BCG-Japonsko) a Serum Institute of India (BCG-Rusko).

Možné potíže při získávání BCG vakcín: Pro 3letou studii využívající dva specifické kmeny BCG vakcíny je nezbytná záloha navržených studijních očkovacích kmenů, protože kmen by se mohl stát nedostupným kvůli zastavení výroby, celosvětovému nedostatku nebo logistickým potížím při dodávání vakcín do Bissau. V takových případech výzkumníci navrhují nahradit studované vakcíny takto:

1. BCG-Russia nahrazena jedním z následujících, oba odvozené od BCG-Russia:

   • BCG-Russia (ruský kmen BCG-I, Microgen, Rusko)
   • BCG-Bulgaria (kmen BCG-SL 222 Sofia, InterVax Ltd., Kanada/BulBIO LTD., Bulharsko).

2. BCG-Japonsko nahrazeno jedním z následujících, oba odvozené od BCG-Japonsko:

   • BCG-Taiwan (kmen Tokyo 172, Tchajwanské centrum pro kontrolu nemocí)
   • BCG-Thailand (kmen Tokyo 172, Queen Saovabha Memorial Institute).

Analýza dat, pokud je třeba nahradit kmeny BCG:

Pokud by bylo nutné nahradit studované BCG vakcíny, výsledky studie budou prezentovány jak spojením geneticky podobných kmenů (BCG-Rusko+BCG-Bulharsko vs. BCG-Japonsko+BCG-Taiwan/BCG-Thajsko), tak jako samostatná dílčí analýza, čeká na schválení a doporučení Radou pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB).

Etická hlediska:

Navrhovaná studie randomizuje děti do dvou kmenů BCG, které jsou široce používány v Guineji-Bissau a ve zbytku světa. Předchozí studie ukázaly, že poskytnutí BCG očkování při propuštění je bezpečné a prospěšné. Bude získán ústní a písemný informovaný souhlas. BHP nabízí bezplatné lékařské konzultace a některé základní léky ve třech zdravotnických střediscích v HDSS všem kojencům, u kterých byla posouzena způsobilost, bez ohledu na to, zda se chtějí zúčastnit nebo ne. Zúčastněným matkám se doporučuje, aby přivedly své dítě na konzultaci do jednoho ze zdravotních středisek v rámci HDSS, pokud se u jejich dítěte rozvine hnisavá lymfadenitida.

Studii schválila Etická komise v Guineji-Bissau a Ústřední etická komise v Dánsku udělila svůj poradní souhlas.