奥希替尼、手术和放疗治疗 IIIB 期或 IV 期非小细胞肺癌患者的 EGFR 突变，NORTHSTAR 研究

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌
• IIIB/IV 期或复发性非小细胞肺癌，不适合根治性治疗

• 患者必须具有以下之一：

  • 具有 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变的 NSCLC。 这部分患者必须未接受过 TKI；或者
  • 含有 EGFR T790M 突变的 NSCLC，该突变是在厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗进展后获得的。 这部分患者必须未接受过第三代 TKI
  • 注意：EGFR 突变必须由临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的测试记录
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病
• 对至少一个疾病部位进行局部巩固治疗的候选人
• 根据国际人用药物技术要求协调委员会 (ICH)-良好临床规范 (GCP) 指南和当地立法，在进入研究之前签署并注明日期的书面知情同意书
• 口服药的能力

• 有生育能力的女性：

  • 一定不能母乳喂养
  • 血清或尿液妊娠试验必须呈阴性

  • 必须同意在接受研究药物治疗前至少两周使用充分的避孕措施，直至停用研究药物治疗后 3 个月

    • 注意：可接受的避孕方法包括完全和真正的性禁欲、不易发生药物相互作用的激素避孕药（IUS 左炔诺孕酮子宫内系统 [Mirena]、甲羟孕酮注射液 [Depo-Provera]）、铜带宫内节育器和输精管结扎的伴侣。 所有激素避孕方法都应与男性性伴侣使用安全套结合使用。 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月无月经且无其他医学原因）的女性

• 如果妇女在过去 12 个月内没有其他医学原因而闭经，则将被视为绝经后妇女。 以下年龄特定要求也必须适用：

  • < 50 岁的女性：如果她们在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则她们将被视为绝经后。 促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 的水平也必须在绝经后的范围内（根据机构）
  • >= 50 岁的女性：如果她们在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，或者接受过放射诱导的卵巢切除术且最后一次月经 > 1 年前，则她们将被视为绝经后，或自上次月经以来间隔 > 1 年的化疗引起的绝经，或通过双侧卵巢切除术或子宫切除术进行手术绝育
• 与有生育能力的女性伴侣有性行为的未绝育男性必须在研究期间和最后一次研究药物给药后 3 个月采取充分的避孕措施。 适当的避孕方法包括：避孕药（例如 复方口服避孕药）、屏障保护（例如 避孕套加杀精剂、宫颈/穹窿帽或宫内节育器）和禁欲。 患者在完成研究药物治疗后的 6 个月内不应成为孩子的父亲。 从给药开始到停用研究药物后 6 个月，患者应避免捐献精子。 如果男性患者希望生育孩子，应建议他们在研究药物开始前安排冷冻精子样本
• 预期寿命 >= 12 周

• 要符合随机分组的条件，患者必须：

  • 满足所有纳入标准

  • 根据 RECIST 1.1，使用奥希替尼 6-12 周后没有疾病进展。 要评估是否为进行性疾病患者，必须进行以下影像学检查：

    • 正电子发射断层扫描 (PET)/计算机断层扫描 (CT) 扫描或胸部/腹部/骨盆 CT 扫描（或胸部 CT）
    • 脑部 CT 扫描或磁共振成像 (MRI)
  • 有目标病灶（如果患者被随机分配到该手臂，将用 LCT 治疗的病灶）。 对一线奥希替尼有完全反应 (CR) 的患者（例如 没有可见的目标疾病）将继续跟踪研究的进展，但不会随机化

排除标准：

• 以前接受过奥希替尼或第三代 EGFR TKI 治疗。 注意：不排除在本研究之外接受初始奥希替尼（6-12 周）的患者
• 目前正在接受（或在接受第一剂研究治疗之前无法停止使用）已知为 CYP3A4 强效诱导剂的药物或草药补充剂（至少 3 周前）的患者。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物
• 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移且神经功能不稳定的患者
• 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级（2 级脱发除外）
• 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得受试者不希望参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、肝炎C和人类免疫缺陷病毒（HIV）。 不需要筛查慢性病
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过明显的肠切除术，这些都会妨碍奥希替尼的充分吸收
• 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
• 未使用有效节育方法的具有生育潜力的男性和女性，以及怀孕或哺乳或在进入研究前妊娠试验（尿液或血清）呈阳性的女性
• 奥希替尼（或奥希替尼的活性或非活性赋形剂或与奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物）过敏史
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断患者不应参加研究
• 中性粒细胞绝对计数 < 1,500/mcL
• 血小板 < 100,000/mcL
• 血红蛋白 < 9.0 克/分升
• 如果没有明显的肝转移，则总胆红素 > 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，或者在有记录的吉尔伯特综合征或肝转移的情况下 > ULN 的 3 倍
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）> ULN 的 2.5 倍或如果存在肝转移，> ULN 的 5 倍
• 肌酐清除率 < 50 mL/min/1.73 m^2 通过 Cockcroft-Gault 方程

• 任何以下心脏标准：

  • 平均静息校正 QT 间期（校正 QT [QTc] 使用 Fridericia 公式）> 470 毫秒
  • 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 毫秒
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长QT间期

• 如果患者符合以下任何标准，则他们将被排除在随机分组之外：

  • 任何排除标准
  • 对奥希替尼的完全反应或对所有可见病变的先前治疗，使得没有病变适合 LCT。 请注意，患者可以在随机分配到 CNS 病变或需要紧急治疗（例如疼痛或出血）之前接受姑息性放射治疗，但只有当他们有一个部位适合进一步放射治疗时才有资格参加研究。 此外，这些病灶将被计入转移总数，也将被计入目标病灶