Osimertinib, cirugía y radioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB o IV con mutaciones de EGFR, estudio NORTHSTAR

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB/IV o recurrente que no es susceptible de terapia con intención curativa

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  • NSCLC que alberga la deleción del exón 19 de EGFR o la mutación L858R. Este subgrupo de pacientes debe ser vírgenes a TKI; O
  • NSCLC que alberga una mutación EGFR T790M que se adquirió después de la progresión con erlotinib, gefitinib o afatinib. Este subgrupo de pacientes no debe haber recibido antes un TKI de tercera generación.
  • NOTA: La mutación de EGFR debe documentarse mediante una prueba certificada por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Candidato para la terapia de consolidación local en al menos un sitio de la enfermedad
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio de acuerdo con las pautas del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) - Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y la legislación local
• Capacidad para tomar pastillas por vía oral.

• Mujeres en edad fértil:

  • No debe estar amamantando
  • Debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa

  • Debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante un mínimo de dos semanas antes de recibir la medicación del estudio hasta 3 meses después de la interrupción de la medicación del estudio.

    • NOTA: Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia sexual total y verdadera, anticonceptivos hormonales que no son propensos a interacciones farmacológicas (SIU de levonorgestrel sistema intrauterino [Mirena], inyecciones de medroxiprogesterona [Depo-Provera]), dispositivos intrauterinos con bandas de cobre , y pareja vasectomizada. Todos los métodos anticonceptivos hormonales deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa)

• Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses sin una causa médica alternativa. También se deben aplicar los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Mujeres < 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante los últimos 12 meses o más tras la suspensión de tratamientos hormonales exógenos. Los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) también deben estar en el rango posmenopáusico (según la institución)
  • Mujeres >= 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o si se han sometido a ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año. o han tenido menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación, o han tenido esterilización quirúrgica por ooforectomía bilateral o histerectomía
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: píldoras anticonceptivas (p. píldora anticonceptiva oral combinada), protección de barrera (p. preservativo más espermicida, capuchón cervical/bóveda o dispositivo intrauterino) y abstinencia. Los pacientes no deben engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores a la finalización de la medicación del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender la medicación del estudio. Si los pacientes varones desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio de la medicación del estudio.
• Esperanza de vida >= 12 semanas

• Para ser elegible para la aleatorización, los pacientes deben:

  • Cumplir con todos los criterios de inclusión.

  • No tener progresión de la enfermedad después de 6 a 12 semanas de osimertinib según RECIST 1.1. Para evaluar la progresión de la enfermedad, los pacientes deben tener las siguientes imágenes:

    • Una tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) o una TC de tórax/abdomen/pelvis (o TC de tórax)
    • Una tomografía computarizada o una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro
  • Tener lesiones diana (lesiones que se tratarán con LCT si el paciente se asigna al azar a ese brazo). Pacientes que tienen una respuesta completa (RC) al osimertinib de primera línea (p. sin enfermedad visible en el objetivo) se seguirá el seguimiento de la progresión en el estudio, pero no se aleatorizará

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con osimertinib o un TKI de EGFR de tercera generación. NOTA: No se excluyen los pacientes que reciben osimertinib inicial (6-12 semanas) fuera de este estudio.
• Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inductores de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
• Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 1 (con la excepción de la alopecia de grado 2) al momento de comenzar el tratamiento del estudio
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el sujeto participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no usan un método anticonceptivo eficaz y mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio
• Antecedentes de hipersensibilidad a osimertinib (o excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib)
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mcL
• Plaquetas < 100.000/mcL
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 3 veces el LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) > 2,5 veces el ULN o > 5 veces el ULN si hay metástasis hepáticas
• Depuración de creatinina < 50 ml/min/1,73 m ^ 2 por ecuación de Cockcroft-Gault

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QT corregido [QTc] utilizando la fórmula de Fridericia) > 470 ms
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, síndrome de QT prolongado congénito con hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante que se sepa prolongar el intervalo QT

• Los pacientes serán excluidos de la aleatorización si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  • Cualquiera de los criterios de exclusión.
  • Respuesta completa a osimertinib o tratamiento previo de todas las lesiones visibles, de modo que ninguna lesión sea susceptible de LCT. Tenga en cuenta que los pacientes pueden recibir radioterapia paliativa antes de la aleatorización a lesiones del SNC o aquellas que requieran tratamiento urgente (p. ej., para dolor o sangrado), pero solo son elegibles para el estudio si tienen un sitio apto para recibir radioterapia adicional. Además, estas lesiones se contarán para el número total de metástasis y también se contarán como lesiones diana.