Osimertinib, kirurgi og strålebehandling ved behandling av pasienter med stadium IIIB eller IV ikke-småcellet lungekreft med EGFR-mutasjoner, NORTHSTAR-studie

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft
• Stadium IIIB/IV eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft som ikke er mottakelig for kurativ intensjonsterapi

• Pasienter må ha ett av følgende:

  • NSCLC som inneholder EGFR-ekson 19-delesjon eller L858R-mutasjon. Denne undergruppen av pasienter må være TKI-naive; ELLER
  • NSCLC som inneholder en EGFR T790M-mutasjon som ble ervervet etter progresjon på erlotinib, gefitinib eller afatinib. Denne undergruppen av pasienter må ikke ha mottatt tidligere tredjegenerasjons TKI
  • MERK: EGFR-mutasjon må dokumenteres av en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert test
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Kandidat for lokal konsolideringsterapi til minst ett sykdomssted
• Signert og datert skriftlig informert samtykke før opptak til studien i samsvar med International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)-Good Clinical Practice (GCP) retningslinjer og til lokal lovgivning
• Evne til å ta piller gjennom munnen

• Kvinner i fertil alder:

  • Må ikke amme
  • Må ha negativ serum- eller uringraviditetstest

  • Må godta å bruke adekvat prevensjon i minst to uker før du får studiemedisin til 3 måneder etter seponering av studiemedisinen

    • MERK: Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer total og ekte seksuell avholdenhet, hormonelle prevensjonsmidler som ikke er utsatt for legemiddelinteraksjoner (IUS levonorgestrel intra uterin system [Mirena], medroxyprogesteron injeksjoner [Depo-Provera]), kobberbåndede intrauterine enheter , og vasektomisert partner. Alle hormonelle prevensjonsmetoder bør brukes i kombinasjon med bruk av kondom av deres seksuelle mannlige partner. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak)

• Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav må også gjelde:

  • Kvinner < 50 år gamle: de vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoreiske de siste 12 månedene eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger. Nivåene av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) må også være i postmenopausal området (i henhold til institusjonen)
  • Kvinner >= 50 år: de vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, eller har hatt stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller har hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon, eller har hatt kirurgisk sterilisering ved enten bilateral ooforektomi eller hysterektomi
• Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke adekvat prevensjon under studiens varighet og 3 måneder etter siste dose med studiemedisin. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder inkluderer: p-piller (f.eks. kombinerte p-piller), barrierebeskyttelse (f.eks. kondom pluss spermicid, cervical/hvelvhette eller intrauterin enhet), og abstinens. Pasienter bør ikke bli far til barn før 6 måneder etter at studiemedisinen er fullført. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter seponering av studiemedisinen. Hvis mannlige pasienter ønsker å få barn, bør de rådes til å sørge for frysing av sædprøver før start av studiemedisinen
• Forventet levealder >= 12 uker

• For å være kvalifisert for randomisering må pasienter:

  • Oppfyll alle inkluderingskriteriene

  • Har ingen sykdomsprogresjon etter 6-12 uker med osmertinib per RECIST 1.1. For å vurdere for progressiv sykdom må pasienter ha følgende bildediagnostikk:

    • Enten en positronemisjonstomografi (PET)/computertomografi (CT)-skanning eller en CT-skanning av bryst/buk/bekken (eller CT-bryst)
    • En CT-skanning eller en magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjernen
  • Har mållesjoner (lesjoner som vil bli behandlet med LCT hvis pasienten er randomisert til den armen). Pasienter som har en fullstendig respons (CR) på frontlinje-osimertinib (f. ingen synlig sykdom å målrette mot) vil fortsette å bli fulgt for progresjon i studien, men vil ikke bli randomisert

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med osimertinib, eller en 3. generasjons EGFR TKI. MERK: Pasienter som får initial osimertinib (6-12 uker) utenfor denne studien er ikke ekskludert
• Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente indusere av CYP3A4 (minst 3 uker før). Alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente induktoreffekter på CYP3A4
• Pasienter med symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som er nevrologisk ustabile
• Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som overstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 (med unntak av alopecia grad 2) på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for forsøkspersonen å delta i forsøket eller som ville sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
• Menn og kvinner med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode og kvinner som er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
• Anamnese med overfølsomhet av osimertinib (eller aktive eller inaktive hjelpestoffer av osimertinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som osimertinib)
• Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
• Absolutt nøytrofiltall < 1500/mcL
• Blodplater < 100 000/mcL
• Hemoglobin < 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin > 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom eller levermetastaser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) > 2,5 ganger ULN eller > 5 ganger ULN hvis levermetastaser er tilstede
• Kreatininclearance < 50 ml/min/1,73 m^2 ved Cockcroft-Gault-ligningen

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (korrigert QT [QTc] ved hjelp av Fridericias formel) > 470 msek.
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 msek.
  • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisinering kjent for forlenge QT-intervallet

• Pasienter vil bli ekskludert fra randomisering hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

  • Noen av eksklusjonskriteriene
  • Fullstendig respons på osimertinib eller tidligere behandling på alle synlige lesjoner, slik at ingen lesjon er mottakelig for LCT. Legg merke til at pasienter kan motta palliativ strålebehandling før randomisering til CNS-lesjoner eller de som krever akutt behandling (f.eks. for smerte eller blødning), men er kun kvalifisert for studien hvis de har ett sted som er mottakelig for ytterligere strålebehandling. I tillegg vil disse lesjonene telles mot det totale antallet metastaser, og vil også bli regnet som mållesjoner