Osimertinib, chirurgie a radiační terapie při léčbě pacientů se stadiem IIIB nebo IV nemalobuněčného karcinomu plic s mutacemi EGFR, studie NORTHSTAR

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic
• Stádium IIIB/IV nebo recidivující nemalobuněčný karcinom plic, který není vhodný pro kurativní záměrnou terapii

• Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

  • NSCLC, který obsahuje deleci exonu 19 EGFR nebo mutaci L858R. Tato podskupina pacientů musí být naivní TKI; NEBO
  • NSCLC, který obsahuje mutaci EGFR T790M, která byla získána po progresi na erlotinibu, gefitinibu nebo afatinibu. Tato podskupina pacientů nesměla dostávat předchozí TKI třetí generace
  • POZNÁMKA: Mutace EGFR musí být zdokumentována certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Kandidát na lokální konsolidační terapii alespoň na jednom místě onemocnění
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie v souladu s Mezinárodní radou pro harmonizaci technických požadavků na humánní léčiva (ICH) – pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP) a místní legislativou
• Schopnost užívat pilulky ústy

• Ženy ve fertilním věku:

  • Nesmí se kojit
  • Musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči

  • Musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu minimálně dvou týdnů před podáním studované medikace až do 3 měsíců po ukončení studované medikace

    • POZNÁMKA: Mezi přijatelné metody antikoncepce patří úplná a opravdová sexuální abstinence, hormonální antikoncepce, která není náchylná k lékovým interakcím (nitroděložní systém IUS levonorgestrel [Mirena], injekce medroxyprogesteronu [Depo-Provera]), nitroděložní tělíska s měděnými pruhy a partner po vasektomii. Všechny hormonální metody antikoncepce by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu jejich sexuálním partnerem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).

• Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Musí také platit následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy < 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) musí být také v postmenopauzálním rozmezí (podle instituce)
  • Ženy >= 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby nebo prodělaly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, nebo jste měli menopauzu vyvolanou chemoterapií s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo jste podstoupili chirurgickou sterilizaci buď bilaterální ooforektomií nebo hysterektomií
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce studované medikace. Mezi vhodné metody antikoncepce patří: antikoncepční pilulky (např. kombinovaná perorální antikoncepční pilulka), bariérová ochrana (např. kondom plus spermicid, cervikální čepice nebo nitroděložní tělísko) a abstinence. Pacienti by neměli zplodit dítě po dobu 6 měsíců po dokončení studijní medikace. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po vysazení studovaného léku. Pokud si mužští pacienti přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby zajistili zmrazení vzorků spermatu před zahájením studijní medikace
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů

• Aby byli pacienti způsobilí k randomizaci, musí:

  • Splňte všechna kritéria zařazení

  • Po 6–12 týdnech léčby osimertinibem nedochází k progresi onemocnění podle RECIST 1.1. K posouzení progresivního onemocnění musí mít pacienti následující zobrazení:

    • Buď pozitronová emisní tomografie (PET)/počítačová tomografie (CT) nebo CT vyšetření hrudníku/břicha/pánve (nebo CT hrudníku)
    • CT nebo magnetická rezonance (MRI) mozku
  • Mít cílové léze (léze, které budou léčeny LCT, pokud je pacient randomizován do této paže). Pacienti, kteří mají kompletní odpověď (CR) na osimertinib v první linii (např. žádné viditelné onemocnění k cíli) bude i nadále sledován z hlediska progrese ve studii, ale nebude randomizován

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba osimertinibem nebo EGFR TKI 3. generace. POZNÁMKA: Pacienti, kteří dostávají počáteční osimertinib (6-12 týdnů) mimo tuto studii, nejsou vyloučeni
• Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky hodnocené léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4
• Pacienti se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky nestabilní
• Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 (s výjimkou alopecie stupně 2) v době zahájení studijní léčby
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci osimertinibu
• Minulá anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie
• Anamnéza přecitlivělosti na osimertinib (nebo aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo léků s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib)
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky
• Absolutní počet neutrofilů < 1 500/mcL
• Krevní destičky < 100 000/mcL
• Hemoglobin < 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo >3násobek ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu nebo jaterních metastáz
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) > 2,5krát ULN nebo > 5krát ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Clearance kreatininu < 50 ml/min/1,73 m^2 podle Cockcroft-Gaultovy rovnice

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (upravený QT [QTc] pomocí Fridericiina vzorce) > 470 ms
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 ms
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba známá prodloužit QT interval

• Pacienti budou z randomizace vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  • Jakékoli z vylučovacích kritérií
  • Kompletní odpověď na osimertinib nebo předchozí léčbu na všechny viditelné léze, takže žádná léze není přístupná LCT. Všimněte si, že pacienti mohou podstoupit paliativní radiační terapii před randomizací k lézím CNS nebo těm, kteří vyžadují urgentní léčbu (např. pro bolest nebo krvácení), ale jsou způsobilí pro studii pouze tehdy, pokud mají jedno místo vhodné pro další radiační terapii. Kromě toho budou tyto léze započítány do celkového počtu metastáz a budou také započítány jako cílové léze