Osimertinib, chirurgie et radiothérapie dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB ou IV avec mutations de l'EGFR, étude NORTHSTAR

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB/IV ou récidivant qui ne se prête pas à un traitement à visée curative

• Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

  • NSCLC qui héberge la délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou la mutation L858R. Ce sous-ensemble de patients doit être naïf de TKI ; OU ALORS
  • NSCLC qui héberge une mutation EGFR T790M qui a été acquise suite à une progression sous erlotinib, gefitinib ou afatinib. Ce sous-ensemble de patients ne doit pas avoir reçu d'ITK de troisième génération
  • REMARQUE : la mutation EGFR doit être documentée par un test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Candidat à une thérapie de consolidation locale sur au moins un site de la maladie
• Consentement éclairé écrit signé et daté avant l'admission à l'étude conformément aux directives du Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH)-Bonnes pratiques cliniques (GCP) et à la législation locale
• Capacité à prendre des pilules par la bouche

• Femmes en âge de procréer :

  • Ne doit pas allaiter
  • Doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif

  • Doit accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins deux semaines avant de recevoir le médicament à l'étude jusqu'à 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude

    • REMARQUE : Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence sexuelle totale et véritable, les contraceptifs hormonaux qui ne sont pas sujets aux interactions médicamenteuses (SIU lévonorgestrel système intra-utérin [Mirena], injections de médroxyprogestérone [Depo-Provera]), dispositifs intra-utérins à bande de cuivre , et partenaire vasectomisé. Toutes les méthodes hormonales de contraception doivent être utilisées en association avec l'utilisation d'un préservatif par leur partenaire sexuel masculin. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou ménopausées (définies comme 12 mois sans menstruation sans cause médicale alternative)

• Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques au cours des 12 derniers mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes liées à l'âge doivent également s'appliquer :

  • Femmes < 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausiques si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes. Les niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) doivent également se situer dans la plage post-ménopausique (selon l'établissement)
  • Femmes >= 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou si elles avaient subi une ovariectomie radio-induite avec les dernières règles > 1 an auparavant, ou avez eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles, ou avez eu une stérilisation chirurgicale par ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
• Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : les pilules contraceptives (par ex. pilule contraceptive orale combinée), barrière de protection (par ex. préservatif plus spermicide, cape cervicale ou dispositif intra-utérin) et abstinence. Les patients ne doivent pas engendrer d'enfant pendant 6 mois après la fin du médicament à l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Si les patients de sexe masculin souhaitent engendrer des enfants, il doit leur être conseillé de prendre des dispositions pour la congélation des échantillons de sperme avant le début du médicament à l'étude.
• Espérance de vie >= 12 semaines

• Pour être éligibles à la randomisation, les patients doivent :

  • Répondre à tous les critères d'inclusion

  • Ne pas avoir de progression de la maladie après 6 à 12 semaines d'osimertinib selon RECIST 1.1. Pour évaluer la progression de la maladie, les patients doivent avoir l'imagerie suivante :

    • Soit une tomographie par émission de positrons (TEP)/tomodensitométrie (CT) ou une tomodensitométrie du thorax/abdomen/bassin (ou CT thoracique)
    • Un scanner ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau
  • Avoir des lésions cibles (lésions qui seront traitées par LCT si le patient est randomisé dans ce bras). Les patients qui ont une réponse complète (RC) à l'osimertinib de première intention (par ex. aucune maladie visible à cibler) continuera d'être suivi pour la progression de l'étude mais ne sera pas randomisé

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par osimertinib ou un ITK EGFR de 3e génération. REMARQUE : Les patients qui reçoivent l'osimertinib initial (6-12 semaines) en dehors de cette étude ne sont pas exclus
• Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4
• Patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 (à l'exception de l'alopécie de grade 2) au moment du début du traitement à l'étude
• Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PID), de PID d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
• Hommes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception et femmes enceintes ou qui allaitent ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée à l'étude
• Antécédents d'hypersensibilité à l'osimertinib (ou à des excipients actifs ou inactifs d'osimertinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'osimertinib)
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles < 1 500/mcL
• Plaquette < 100 000/mcL
• Hémoglobine < 9,0 g/dL
• Bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté ou de métastases hépatiques
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) > 2,5 fois la LSN ou > 5 fois la LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Clairance de la créatinine < 50 mL/min/1,73 m^2 par l'équation de Cockcroft-Gault

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT corrigé moyen au repos (QT corrigé [QTc] selon la formule de Fridericia) > 470 ms
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 msec
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie congénitale, le syndrome du QT long, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT

• Les patients seront exclus de la randomisation s'ils répondent à l'un des critères suivants :

  • L'un des critères d'exclusion
  • Réponse complète à l'osimertinib ou traitement antérieur de toutes les lésions visibles, de sorte qu'aucune lésion ne se prête au LCT. Notez que les patients peuvent recevoir une radiothérapie palliative avant la randomisation pour les lésions du SNC ou celles nécessitant un traitement urgent (par exemple pour la douleur ou les saignements), mais ne sont éligibles pour l'étude que s'ils ont un site se prêtant à une radiothérapie supplémentaire. De plus, ces lésions seront comptées dans le nombre total de métastases et seront également comptées comme lésions cibles