Osimertinib, chirurgie en bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met stadium IIIB of IV niet-kleincellige longkanker met EGFR-mutaties, NORTHSTAR-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker
• Stadium IIIB/IV of recidiverende niet-kleincellige longkanker die niet vatbaar is voor curatieve intentietherapie

• Patiënten moeten een van de volgende hebben:

  • NSCLC met EGFR-exon 19-deletie of L858R-mutatie. Deze subgroep van patiënten moet TKI-naïef zijn; OF
  • NSCLC met een EGFR T790M-mutatie die is verkregen na progressie op erlotinib, gefitinib of afatinib. Deze subgroep van patiënten mag niet eerder een TKI van de derde generatie hebben gekregen
  • OPMERKING: EGFR-mutatie moet worden gedocumenteerd door een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde test
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) 1.1
• Kandidaat voor lokale consolidatietherapie op ten minste één ziekteplaats
• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot het onderzoek in overeenstemming met de richtlijnen van de International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) - Good Clinical Practice (GCP) en de lokale wetgeving
• Mogelijkheid om pillen via de mond in te nemen

• Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd:

  • Mag geen borstvoeding zijn
  • Moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben

  • Moet overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken gedurende minimaal twee weken voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksmedicatie tot 3 maanden na stopzetting van de onderzoeksmedicatie

    • OPMERKING: Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer volledige en echte seksuele onthouding, hormonale anticonceptiva die niet vatbaar zijn voor interacties tussen geneesmiddelen (IUS levonorgestrel intra-uterien systeem [Mirena], medroxyprogesteron-injecties [Depo-Provera]), intra-uteriene apparaten met koperband , en gesteriliseerde partner. Alle hormonale anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door hun seksuele mannelijke partner. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak)

• Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. Daarnaast moeten de volgende leeftijdsspecifieke eisen gelden:

  • Vrouwen < 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van exogene hormonale behandelingen. De niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) moeten ook in het postmenopauzale bereik liggen (volgens de instelling)
  • Vrouwen >= 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of als ze bij de laatste menstruatie > 1 jaar geleden een door bestraling geïnduceerde ovariëctomie hebben ondergaan, of door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan door ofwel bilaterale ovariëctomie of hysterectomie
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten geschikte anticonceptie gebruiken voor de duur van de studie en 3 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder andere: anticonceptiepillen (bijv. gecombineerde orale anticonceptiepil), barrièrebescherming (bijv. condoom plus zaaddodend middel, cervicaal kapje of spiraaltje) en onthouding. Patiënten mogen gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiemedicatie geen kind verwekken. Patiënten dienen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie. Als mannelijke patiënten kinderen willen verwekken, moeten ze worden geadviseerd om spermamonsters te laten invriezen voordat de studiemedicatie wordt gestart
• Levensverwachting >= 12 weken

• Om in aanmerking te komen voor randomisatie, moeten patiënten:

  • Voldoen aan alle inclusiecriteria

  • Heb geen progressie van de ziekte na 6-12 weken osimertinib volgens RECIST 1.1. Om te beoordelen op progressieve ziekte moeten patiënten de volgende beeldvorming hebben:

    • Ofwel een positronemissietomografie (PET)/computertomografie (CT)-scan of een CT-scan van de borst/buik/bekken (of CT-borst)
    • Een CT-scan of een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen
  • Doellaesies hebben (laesies die met LCT worden behandeld als de patiënt naar die arm wordt gerandomiseerd). Patiënten die een complete respons (CR) hebben op eerstelijns osimertinib (bijv. geen zichtbare ziekte om op te richten) zal verder worden gevolgd voor progressie tijdens de studie, maar zal niet gerandomiseerd zijn

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met osimertinib, of een 3e generatie EGFR TKI. OPMERKING: Patiënten die initieel osimertinib krijgen (6-12 weken) buiten dit onderzoek om, worden niet uitgesloten
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren van CYP3A4 zijn (minstens 3 weken ervoor). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen met bekende inducerende effecten op CYP3A4 te vermijden
• Patiënten met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die neurologisch instabiel zijn
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 (met uitzondering van alopecia graad 2) op het moment van aanvang van de studiebehandeling
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Reproductieve mannen en vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben voordat ze aan het onderzoek beginnen
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor osimertinib (of actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib)
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
• Absoluut aantal neutrofielen < 1.500/mcl
• Bloedplaatjes < 100.000/mcl
• Hemoglobine < 9,0 g/dL
• Totaal bilirubine > 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of > 3 maal ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) > 2,5 keer ULN of > 5 keer ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Creatinineklaring < 50 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault-vergelijking

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (gecorrigeerde QT [QTc] met de formule van Fridericia) > 470 msec
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van elektrocardiogram (ECG) in rust, bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat verlengt het QT-interval

• Patiënten worden uitgesloten van randomisatie als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

  • Een van de uitsluitingscriteria
  • Volledige respons op osimertinib of eerdere behandeling van alle zichtbare laesies, zodat geen enkele laesie vatbaar is voor LCT. Merk op dat patiënten palliatieve bestralingstherapie kunnen krijgen voorafgaand aan randomisatie naar CZS-laesies of die dringende behandeling vereisen (bijvoorbeeld voor pijn of bloeding), maar alleen in aanmerking komen voor de studie als ze één locatie hebben die vatbaar is voor verdere bestralingstherapie. Bovendien tellen deze laesies mee voor het totaal aantal metastasen en worden ze ook meegeteld als doellaesies