Osimertinib, kirurgi och strålbehandling vid behandling av patienter med stadium IIIB eller IV icke-småcellig lungcancer med EGFR-mutationer, NORTHSTAR-studie

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer
• Steg IIIB/IV eller återkommande icke-småcellig lungcancer som inte är mottaglig för kurativ avsiktsbehandling

• Patienter måste ha något av följande:

  • NSCLC som hyser EGFR exon 19 deletion eller L858R mutation. Denna undergrupp av patienter måste vara TKI-naiva; ELLER
  • NSCLC som hyser en EGFR T790M-mutation som förvärvades efter progression på erlotinib, gefitinib eller afatinib. Denna undergrupp av patienter får inte ha erhållit tidigare tredje generationens TKI
  • OBS: EGFR-mutation måste dokumenteras av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat test
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Kandidat för lokal konsolideringsterapi till minst ett sjukdomsställe
• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före tillträde till studien i enlighet med International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)-Good Clinical Practice (GCP) riktlinjer och den lokala lagstiftningen
• Förmåga att ta piller genom munnen

• Kvinnor i fertil ålder:

  • Får inte amma
  • Måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest

  • Måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel i minst två veckor innan studieläkemedel tills 3 månader efter avslutat studiemedicinering

    • OBS: Acceptabla preventivmetoder inkluderar total och sann sexuell avhållsamhet, hormonella preventivmedel som inte är benägna att interagera med läkemedel (IUS levonorgestrel intra livmodersystemet [Mirena], medroxiprogesteroninjektioner [Depo-Provera]), kopparbandade intrauterina enheter , och vasektomerad partner. Alla hormonella preventivmetoder bör användas i kombination med att deras sexuella manliga partner använder kondom. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala (definierad som 12 månader utan mens utan en alternativ medicinsk orsak)

• Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav måste också gälla:

  • Kvinnor < 50 år gamla: de skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört. Nivåerna av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) måste också ligga inom det postmenopausala området (enligt institutionen)
  • Kvinnor >= 50 år gamla: de skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, eller om de har genomgått strålningsinducerad ooforektomi med den senaste menstruationen för mer än 1 år sedan, eller har haft kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens, eller har genomgått kirurgisk sterilisering genom antingen bilateral ooforektomi eller hysterektomi
• Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda adekvat preventivmedel under hela studien och 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: p-piller (t.ex. kombinerat p-piller), barriärskydd (t.ex. kondom plus spermiedödande medel, cervikal/valvkapsyl eller intrauterin enhet), och abstinens. Patienter bör inte få ett barn under 6 månader efter avslutad studiemedicinering. Patienter bör avstå från att donera spermier från början av doseringen till 6 månader efter avslutad studiemedicinering. Om manliga patienter vill skaffa barn bör de rådas att ordna frysning av spermieprover innan studiemedicineringen påbörjas
• Förväntad livslängd >= 12 veckor

• För att vara berättigad till randomisering måste patienterna:

  • Uppfyll alla inkluderingskriterier

  • Har ingen sjukdomsprogression efter 6-12 veckor med osmertinib per RECIST 1.1. För att bedöma för progressiv sjukdom måste patienter ha följande bildbehandling:

    • Antingen en positronemissionstomografi (PET)/datortomografi (CT)-skanning eller en datortomografi av bröstet/buken/bäckenet (eller CT-bröstkorg)
    • En datortomografi eller en magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan
  • Har målskador (lesioner som kommer att behandlas med LCT om patienten randomiseras till den armen). Patienter som har ett fullständigt svar (CR) på frontlinje-osimertinib (t. ingen synlig sjukdom att rikta in sig på) kommer att fortsätta att följas för progression i studien men kommer inte att randomiseras

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med osimertinib, eller en 3:e generationens EGFR TKI. OBS: Patienter som får initial osimertinib (6-12 veckor) utanför denna studie är inte uteslutna
• Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda innan de får den första dosen av studiebehandlingen) läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta inducerare av CYP3A4 (minst 3 veckor innan). Alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med känd inducerande effekt på CYP3A4
• Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som är neurologiskt instabila
• Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 (med undantag för alopeci grad 2) vid tidpunkten för start av studiebehandlingen
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens åsikt gör det oönskat för försökspersonen att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av osimertinib
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
• Hanar och kvinnor med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod och kvinnor som är gravida eller ammar eller har ett positivt (urin eller serum) graviditetstest innan studiestart
• Historik med överkänslighet av osimertinib (eller aktiva eller inaktiva hjälpämnen av osimertinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som osimertinib)
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav
• Absolut antal neutrofiler < 1 500/mcL
• Trombocyter < 100 000/mcL
• Hemoglobin < 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin > 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller > 3 gånger ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom eller levermetastaser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) > 2,5 gånger ULN eller > 5 gånger ULN om levermetastaser är närvarande
• Kreatininclearance < 50 ml/min/1,73 m^2 enligt Cockcroft-Gaults ekvation

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (korrigerat QT [QTc] med Fridericias formel) > 470 ms
  • Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 msek.
  • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller annan samtidig medicinering som är känd för förlänga QT-intervallet

• Patienter kommer att uteslutas från randomisering om de uppfyller något av följande kriterier:

  • Något av uteslutningskriterierna
  • Fullständigt svar på osimertinib eller tidigare behandling på alla synliga lesioner, så att ingen lesion är mottaglig för LCT. Observera att patienter kan få palliativ strålbehandling före randomisering till CNS-lesioner eller de som kräver akut behandling (t.ex. för smärta eller blödning), men är endast kvalificerade för studien om de har ett ställe som kan användas för ytterligare strålbehandling. Dessutom kommer dessa lesioner att räknas mot det totala antalet metastaser och kommer också att räknas som målskador