Osimertinibe, cirurgia e radioterapia no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB ou IV com mutações EGFR, estudo NORTHSTAR

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente
• Estágio IIIB/IV ou câncer de pulmão de células não pequenas recorrente que não é passível de terapia de intenção curativa

• Os pacientes devem ter um dos seguintes:

  • NSCLC que abriga a deleção do exon 19 do EGFR ou a mutação L858R. Este subconjunto de pacientes deve ser virgem de TKI; OU
  • NSCLC que abriga uma mutação EGFR T790M que foi adquirida após progressão em erlotinib, gefitinib ou afatinib. Este subconjunto de pacientes não deve ter recebido TKI de terceira geração antes
  • OBSERVAÇÃO: a mutação EGFR deve ser documentada por um teste certificado de Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Doença Mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Candidato para terapia de consolidação local em pelo menos um local da doença
• Consentimento informado assinado e datado antes da admissão no estudo, de acordo com as diretrizes do Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH)-Boas Práticas Clínicas (GCP) e a legislação local
• Capacidade de tomar comprimidos por via oral

• Mulheres com potencial para engravidar:

  • Não deve estar amamentando
  • Deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo

  • Deve concordar em usar contracepção adequada por no mínimo duas semanas antes de receber a medicação do estudo até 3 meses após a descontinuação da medicação do estudo

    • NOTA: Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência sexual total e verdadeira, contraceptivos hormonais que não são propensos a interações medicamentosas (SIU sistema intra-uterino de levonorgestrel [Mirena], injeções de medroxiprogesterona [Depo-Provera]), dispositivos intra-uterinos com banda de cobre , e parceiro vasectomizado. Todos os métodos hormonais de contracepção devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por seu parceiro sexual. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (isto é, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa)

• As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas nos últimos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade também devem ser aplicados:

  • Mulheres < 50 anos de idade: seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos. Os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) também devem estar na faixa pós-menopausa (conforme a instituição)
  • Mulheres >= 50 anos de idade: seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou tivessem ooforectomia induzida por radiação com a última menstruação > 1 ano atrás, ou tiveram menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação, ou tiveram esterilização cirúrgica por ooforectomia bilateral ou histerectomia
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada durante o estudo e 3 meses após a última dose da medicação do estudo. Os métodos contraceptivos adequados incluem: pílulas anticoncepcionais (p. pílula anticoncepcional oral combinada), proteção de barreira (p. preservativo mais espermicida, capuz cervical/abóbada ou dispositivo intrauterino) e abstinência. Os pacientes não devem ser pais de uma criança por 6 meses após a conclusão da medicação do estudo. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Se os pacientes do sexo masculino desejarem ter filhos, eles devem ser aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início da medicação do estudo
• Expectativa de vida >= 12 semanas

• Para serem elegíveis para randomização, os pacientes devem:

  • Atende a todos os critérios de inclusão

  • Não houve progressão da doença após 6-12 semanas de osimertinibe por RECIST 1.1. Para avaliar a doença progressiva, os pacientes devem ter os seguintes exames de imagem:

    • Uma tomografia por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC) ou uma tomografia computadorizada do tórax/abdômen/pelve (ou TC do tórax)
    • Uma tomografia computadorizada ou uma ressonância magnética (MRI) do cérebro
  • Têm lesões-alvo (lesões que serão tratadas com LCT se o paciente for randomizado para esse braço). Pacientes que apresentam uma resposta completa (CR) ao osimertinibe de primeira linha (por exemplo, nenhuma doença visível para o alvo) continuará a ser acompanhado para progressão no estudo, mas não será randomizado

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com osimertinib ou um EGFR TKI de 3ª geração. NOTA: Os pacientes que estão recebendo osimertinibe inicial (6-12 semanas) fora deste estudo não são excluídos
• Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem indutores potentes do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos fitoterápicos e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4
• Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis
• Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau 1 (com exceção da alopecia grau 2) no momento do início do tratamento do estudo
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torna indesejável a participação do sujeito no estudo ou que prejudicaria a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo
• História de hipersensibilidade de osimertinibe (ou excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe similar ao osimertinibe)
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/mcL
• Plaquetas < 100.000/mcL
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) > 2,5 vezes LSN ou > 5 vezes LSN se houver metástases hepáticas
• Depuração de creatinina < 50 mL/min/1,73 m^2 pela equação de Cockcroft-Gault

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QT corrigido [QTc] usando a fórmula de Fridericia) > 470 ms
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT

• Os pacientes serão excluídos da randomização se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

  • Qualquer um dos critérios de exclusão
  • Resposta completa ao osimertinibe ou tratamento prévio para todas as lesões visíveis, de modo que nenhuma lesão seja passível de LCT. Observe que os pacientes podem receber radioterapia paliativa antes da randomização para lesões do SNC ou aquelas que requerem tratamento urgente (por exemplo, para dor ou sangramento), mas só são elegíveis para o estudo se tiverem um local passível de radioterapia adicional. Além disso, essas lesões serão contadas no número total de metástases e também serão contadas como lesões-alvo