Ozymertynib, chirurgia i radioterapia w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacjami EGFR, badanie NORTHSTAR

Kryteria przyjęcia:

• Niedrobnokomórkowy rak płuca potwierdzony histologicznie lub cytologicznie
• Stopień IIIB/IV lub nawracający niedrobnokomórkowy rak płuca, który nie podlega terapii ukierunkowanej na wyleczenie

• Pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

  • NSCLC, w którym występuje delecja eksonu 19 EGFR lub mutacja L858R. Ta podgrupa pacjentów musi być nieleczona wcześniej TKI; LUB
  • NSCLC z mutacją EGFR T790M, która została nabyta po progresji podczas leczenia erlotynibem, gefitynibem lub afatynibem. Ta podgrupa pacjentów nie mogła wcześniej otrzymywać TKI trzeciej generacji
  • UWAGA: Mutacja EGFR musi być udokumentowana certyfikowanym testem Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Kandydat do miejscowej terapii konsolidacyjnej w co najmniej jednym miejscu choroby
• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed dopuszczeniem do badania, zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi (ICH) — Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) oraz lokalnymi przepisami
• Możliwość przyjmowania tabletek doustnie

• Kobiety w wieku rozrodczym:

  • Nie wolno karmić piersią
  • Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu

  • Musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez co najmniej dwa tygodnie przed otrzymaniem badanego leku do 3 miesięcy po odstawieniu badanego leku

    • UWAGA: Akceptowane metody antykoncepcji to całkowita i prawdziwa abstynencja seksualna, hormonalne środki antykoncepcyjne niepodatne na interakcje lekowe (IUS lewonorgestrel domaciczny system [Mirena], zastrzyki z medroksyprogesteronu [Depo-Provera]), wkładki wewnątrzmaciczne z opaską miedzianą i partnera po wazektomii. Wszystkie hormonalne metody antykoncepcji powinny być stosowane w połączeniu z prezerwatywą przez partnera seksualnego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej)

• Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli przez ostatnie 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują również następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku <50 lat: można je uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) muszą również mieścić się w zakresie pomenopauzalnym (zgodnie z instytucją)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat: zostaną uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych lub miały wycięcie jajników wywołane promieniowaniem podczas ostatniej miesiączki > 1 rok temu, lub przeszły menopauzę wywołaną chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki lub przeszły chirurgiczną sterylizację przez obustronne wycięcie jajników lub histerektomię
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują: pigułki antykoncepcyjne (np. złożona doustna pigułka antykoncepcyjna), ochrona barierowa (np. prezerwatywa plus środek plemnikobójczy, kapturek dopochwowy lub wkładka wewnątrzmaciczna) oraz abstynencja. Pacjenci nie powinni płodzić dziecka przez 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania badanego leku. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Jeśli pacjenci płci męskiej chcą spłodzić dzieci, należy im zalecić zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni

• Aby kwalifikować się do randomizacji, pacjenci muszą:

  • Spełnij wszystkie kryteria włączenia

  • Brak progresji choroby po 6-12 tygodniach przyjmowania ozymertynibu zgodnie z RECIST 1.1. Aby ocenić postępującą chorobę, pacjenci muszą mieć następujące badania obrazowe:

    • Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) / tomografia komputerowa (CT) lub tomografia komputerowa klatki piersiowej / brzucha / miednicy (lub tomografia komputerowa klatki piersiowej)
    • Tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny (MRI) mózgu
  • Mają zmiany docelowe (zmiany, które będą leczone LCT, jeśli pacjent zostanie losowo przydzielony do tej grupy). Pacjenci z całkowitą odpowiedzią (CR) na ozymertynib pierwszego rzutu (np. brak widocznej choroby docelowej) będą nadal obserwowane pod kątem progresji w badaniu, ale nie będą randomizowane

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie ozymertynibem lub TKI EGFR 3. generacji. UWAGA: Pacjenci, którzy otrzymują początkowy ozymertynib (6-12 tygodni) poza tym badaniem, nie są wykluczeni
• Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy są niestabilni neurologicznie
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (z wyjątkiem łysienia stopnia 2) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział uczestnika w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego (z moczu lub surowicy) przed włączeniem do badania
• Historia nadwrażliwości na ozymertynib (lub aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze ozymertynibu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ozymertynibu)
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
• Bezwzględna liczba neutrofili < 1500/ml
• Płytki krwi < 100 000/ml
• Hemoglobina < 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita > 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 3-krotność GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta lub przerzutów do wątroby
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) > 2,5 razy GGN lub >5 razy GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Klirens kreatyniny < 50 ml/min/1,73 m^2 według równania Cockcrofta-Gaulta

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (skorygowany odstęp QT [QTc] za pomocą wzoru Fridericia) > 470 ms
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG), np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT hipokaliemii, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. wydłużyć odstęp QT

• Pacjenci zostaną wykluczeni z randomizacji, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Dowolne z kryteriów wykluczenia
  • Całkowita odpowiedź na ozymertynib lub wcześniejsze leczenie wszystkich widocznych zmian, tak że żadna zmiana nie jest podatna na LCT. Należy pamiętać, że pacjenci mogą otrzymać radioterapię paliatywną przed randomizacją do zmian w OUN lub wymagających pilnego leczenia (np. z powodu bólu lub krwawienia), ale kwalifikują się do badania tylko wtedy, gdy mają jedno miejsce nadające się do dalszej radioterapii. Ponadto zmiany te będą wliczane do całkowitej liczby przerzutów, a także będą liczone jako zmiany docelowe