Осимертиниб, хирургия и лучевая терапия при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого стадии IIIB или IV с мутациями EGFR, исследование NORTHSTAR

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого
• Стадия IIIB/IV или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, который не поддается целенаправленной лечебной терапии

• Пациенты должны иметь одно из следующего:

  • НМРЛ с делецией экзона 19 EGFR или мутацией L858R. Эта подгруппа пациентов должна быть ранее не получавшей ИТК; ИЛИ
  • НМРЛ с мутацией EGFR T790M, которая была приобретена после прогрессирования на эрлотинибе, гефитинибе или афатинибе. Эта подгруппа пациентов не должна ранее получать ИТК третьего поколения.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Мутация EGFR должна быть задокументирована сертификацией клинических лабораторных улучшений (CLIA).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Кандидат на локальную консолидирующую терапию по крайней мере в одном очаге заболевания
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие до включения в исследование в соответствии с рекомендациями Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (ICH) – Надлежащей клинической практики (GCP) и местным законодательством.
• Возможность принимать таблетки внутрь

• Женщины детородного возраста:

  • Нельзя кормить грудью
  • Должен быть отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче.

  • Должен согласиться на использование адекватной контрацепции как минимум за две недели до приема исследуемого препарата и до 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Приемлемые методы контрацепции включают полное и истинное половое воздержание, гормональные контрацептивы, которые не склонны к лекарственным взаимодействиям (ВМС левоноргестрела внутриматочная система [Мирена], инъекции медроксипрогестерона [Депо-Провера]), внутриматочные спирали с медными полосами. и вазэктомированный партнер. Все гормональные методы контрацепции должны использоваться в сочетании с использованием презерватива их половым партнером-мужчиной. Женщины детородного возраста определяются как те, кто не является хирургически стерильным (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или в постменопаузе (определяется как 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины).

• Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Также должны применяться следующие возрастные требования:

  • Женщины < 50 лет: они считаются постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) также должны быть в постменопаузальном диапазоне (согласно учреждению).
  • Женщины >= 50 лет: они будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов или у них была радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 1 года назад, или у вас была вызванная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года с момента последней менструации, или у вас была хирургическая стерилизация путем двусторонней овариэктомии или гистерэктомии
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать адекватные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Адекватные методы контрацепции включают: противозачаточные таблетки (например, комбинированные оральные контрацептивы), барьерная защита (например, презерватив плюс спермицид, цервикальный/сводчатый колпачок или внутриматочная спираль) и воздержание. Пациенты не должны быть отцами в течение 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. Пациенты должны воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Если пациенты мужского пола желают стать отцами, им следует посоветовать организовать замораживание образцов спермы до начала приема исследуемого препарата.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель

• Чтобы иметь право на рандомизацию, пациенты должны:

  • Соответствовать всем критериям включения

  • Отсутствие прогрессирования заболевания после 6-12 недель приема осимертиниба в соответствии с RECIST 1.1. Для оценки прогрессирующего заболевания пациенты должны иметь следующую визуализацию:

    • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/компьютерная томография (КТ) или компьютерная томография органов грудной клетки/брюшной полости/таза (или КТ органов грудной клетки)
    • КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга
  • Иметь целевые поражения (поражения, которые будут лечить с помощью LCT, если пациент будет рандомизирован в эту группу). Пациенты с полным ответом (ПО) на осимертиниб первой линии (например, нет видимого заболевания, к которому можно было бы стремиться) продолжат наблюдать за прогрессированием в исследовании, но не будут рандомизированы

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение осимертинибом или ИТК EGFR 3-го поколения. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которые получают осимертиниб в начальной стадии (6-12 недель) вне данного исследования, не исключаются.
• Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) с неврологической нестабильностью
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (за исключением алопеции 2-й степени) на момент начала исследуемого лечения.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие субъекта в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические заболевания не требуется
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, а также женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование.
• Гиперчувствительность осимертиниба в анамнезе (или активных или неактивных вспомогательных веществ осимертиниба или препаратов с химической структурой или классом, сходным с осимертинибом)
• Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
• Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл
• Тромбоциты < 100 000/мкл
• Гемоглобин < 9,0 г/дл
• Общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печени, или более чем в 3 раза превышает ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера или метастазов в печень.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) > 2,5 раза выше ВГН или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
• Клиренс креатинина < 50 мл/мин/1,73 m^2 по уравнению Кокрофта-Голта

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в покое (скорректированный QT [QTc] по формуле Фридериции)> 470 мс
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, врожденная гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства, или любое сопутствующее лечение, известное как удлинить интервал QT

• Пациенты будут исключены из рандомизации, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  • Любой из критериев исключения
  • Полный ответ на осимертиниб или предшествующее лечение всех видимых поражений, при котором ни одно из поражений не поддается LCT. Обратите внимание, что пациенты могут получать паллиативную лучевую терапию до рандомизации для поражения ЦНС или пациентов, требующих неотложного лечения (например, при боли или кровотечении), но они подходят для участия в исследовании только в том случае, если у них есть одно место, поддающееся дальнейшей лучевой терапии. Кроме того, эти поражения будут учитываться в общем числе метастазов, а также будут учитываться как целевые поражения.