Osimertinib, kirurgi og strålebehandling til behandling af patienter med trin IIIB eller IV ikke-småcellet lungekræft med EGFR-mutationer, NORTHSTAR-studie

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft
• Stadie IIIB/IV eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft, som ikke er modtagelig for helbredende hensigtsbehandling

• Patienter skal have en af ​​følgende:

  • NSCLC som rummer EGFR exon 19 deletion eller L858R mutation. Denne undergruppe af patienter skal være TKI-naive; ELLER
  • NSCLC, som rummer en EGFR T790M-mutation, der blev erhvervet efter progression på erlotinib, gefitinib eller afatinib. Denne undergruppe af patienter må ikke have modtaget tidligere tredjegenerations TKI
  • BEMÆRK: EGFR-mutation skal dokumenteres af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret test
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Kandidat til lokal konsolideringsterapi til mindst ét ​​sygdomssted
• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for optagelse i undersøgelsen i overensstemmelse med International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)-Good Clinical Practice (GCP) retningslinjer og den lokale lovgivning
• Evne til at tage piller gennem munden

• Kvinder i den fødedygtige alder:

  • Må ikke amme
  • Skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest

  • Skal acceptere at bruge passende prævention i mindst to uger før modtagelse af undersøgelsesmedicin indtil 3 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicinen

    • BEMÆRK: Acceptable præventionsmetoder omfatter total og ægte seksuel afholdenhed, hormonelle præventionsmidler, der ikke er tilbøjelige til lægemiddel-interaktioner (IUS levonorgestrel intra-uterine system [Mirena], medroxyprogesteron-injektioner [Depo-Provera]), kobberbåndede intrauterine anordninger , og vasektomiseret partner. Alle hormonelle præventionsmetoder bør bruges i kombination med deres seksuelle mandlige partners brug af kondom. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag)

• Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i de sidste 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav skal også gælde:

  • Kvinder < 50 år gamle: de vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger. Niveauerne af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) skal også være i det postmenopausale område (i henhold til institutionen)
  • Kvinder >= 50 år gamle: de vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, eller har haft stråleinduceret oophorektomi med den sidste menstruation for > 1 år siden, eller har haft kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation, eller har haft kirurgisk sterilisation ved enten bilateral oophorektomi eller hysterektomi
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge passende prævention i hele undersøgelsens varighed og 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: p-piller (f. kombineret p-pille), barrierebeskyttelse (f.eks. kondom plus sæddræbende middel, cervikal/hvælvingshætte eller intrauterin enhed) og abstinens. Patienter bør ikke få et barn i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesmedicinen. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicinen. Hvis mandlige patienter ønsker at blive far til børn, bør de rådes til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesmedicinen
• Forventet levetid >= 12 uger

• For at være berettiget til randomisering skal patienter:

  • Opfyld alle inklusionskriterier

  • Har ingen progression af sygdom efter 6-12 uger med osmertinib pr. RECIST 1.1. For at vurdere for progressiv sygdom skal patienter have følgende billeddiagnostik:

    • Enten en positronemissionstomografi (PET)/computertomografi (CT)-scanning eller en CT-scanning af brystet/maven/bækkenet (eller CT-thorax)
    • En CT-scanning eller en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen
  • Har mållæsioner (læsioner, der vil blive behandlet med LCT, hvis patienten er randomiseret til den arm). Patienter, der har et fuldstændigt respons (CR) på frontlinje-osimertinib (f. ingen synlig sygdom at målrette mod) vil fortsat blive fulgt for progression i undersøgelsen, men vil ikke blive randomiseret

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med osmertinib, eller en 3. generations EGFR TKI. BEMÆRK: Patienter, der første gang får osimertinib (6-12 uger) uden for denne undersøgelse, er ikke udelukket
• Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4
• Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 (med undtagelse af alopeci grad 2) på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
• Anamnese med overfølsomhed af osimertinib (eller aktive eller inaktive hjælpestoffer af osimertinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som osimertinib)
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
• Absolut neutrofiltal < 1.500/mcL
• Blodplade < 100.000/mcL
• Hæmoglobin < 9,0 g/dL
• Total bilirubin > 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) > 2,5 gange ULN eller > 5 gange ULN hvis levermetastaser er til stede
• Kreatininclearance < 50 ml/min/1,73 m^2 ved Cockcroft-Gault-ligning

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (korrigeret QT [QTc] ved hjælp af Fridericias formel) > 470 msek.
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek.
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der er kendt for forlænge QT-intervallet

• Patienter vil blive udelukket fra randomisering, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

  • Ethvert af udelukkelseskriterierne
  • Fuldstændig respons på osimertinib eller forudgående behandling på alle synlige læsioner, således at ingen læsion er modtagelig for LCT. Bemærk, at patienter kan modtage palliativ strålebehandling forud for randomisering til CNS-læsioner eller dem, der kræver akut behandling (f.eks. for smerter eller blødning), men kun er kvalificerede til undersøgelsen, hvis de har ét sted, der er modtageligt for yderligere strålebehandling. Derudover vil disse læsioner blive talt med i det samlede antal metastaser og vil også blive talt som mållæsioner