Immunotossina mirata alla mesotelina LMB-100 in combinazione con SEL-110 in soggetti con mesotelioma pleurico o peritoneale maligno

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Mesotelioma pleurico o peritoneale epiteliale o bifasico confermato istologicamente non suscettibile di resezione chirurgica potenzialmente curativa. Tuttavia, saranno esclusi i pazienti con tumori bifasici che hanno una componente sarcomatoide maggiore o uguale al 50%.

La diagnosi sarà confermata dal Laboratorio di Patologia, Centro per la Ricerca sul Cancro (CCR), National Cancer Institute (NCI).

• Campione d'archivio o biopsia fresca o versamento tumorale devono essere disponibili per la conferma della diagnosi.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• I pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico che include pemetrexed e cisplatino o carboplatino. Non c'è limite al numero di precedenti regimi chemioterapici ricevuti.
• L'ultima dose della terapia precedente deve essere avvenuta almeno 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. La radioterapia palliativa è consentita fino a 2 settimane prima della prima infusione di LMB-100.
• Pazienti per i quali non esiste una terapia curativa standard
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di LMB-100 + SEL-110 in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente radioterapia, chemioterapia o procedura chirurgica devono essersi risolti a Grado inferiore o uguale a 1, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado) e della neuropatia periferica di Grado 2.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Funzionalità ematologica adeguata: conta dei neutrofili superiore o uguale a 1,0 volte 10(9) cellule/L, conta piastrinica superiore o uguale a 100.000/mcL, emoglobina superiore o uguale a 9 g/dL
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (esclusa la sindrome di Gilbert, vedi sotto).

• I pazienti con sindrome di Gilbert saranno eleggibili per lo studio. La diagnosi di sindrome di Gilbert viene sospettata nelle persone che hanno livelli persistenti e leggermente elevati di bilirubina non coniugata senza alcuna altra causa apparente. Una diagnosi della sindrome di Gilbert si baserà sull'esclusione di altre malattie sulla base dei seguenti criteri:

  1. Iperbilirubinemia non coniugata osservata in diverse occasioni
  2. Nessuna evidenza di emolisi (emoglobina normale, conta dei reticolociti e lattato deidrogenasi (LDH))
  3. Test di funzionalità epatica normali
  4. Assenza di altre malattie associate a iperbilirubinemia non coniugata
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina (secondo la formula di Cockcroft Gault) maggiore o uguale a 50 ml/min.
• Deve avere albumina sierica > 2,5 g/dL senza integrazione endovenosa
• Deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50%
• Deve avere una saturazione di ossigeno ambulatoriale > 90% in aria ambiente
• Gli effetti di LMB-100 in combinazione con SEL-110 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Tumori primitivi o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) noti o clinicamente sospetti, comprese le metastasi leptomeningee. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del SNC a meno che non siano state trattate in precedenza, siano asintomatiche e non abbiano richiesto steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici negli ultimi 14 giorni.
• Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati, tra cui malattie polmonari significative diverse dal cancro primario, diabete mellito non controllato e/o malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe III o IV della New York Heart Association) malattia, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie non controllate, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia non compensativa o versamento pericardico clinicamente significativo)
• Infezioni attive o non controllate.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus attivo dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti HIV positivi saranno esclusi a causa della preoccupazione teorica che il grado di soppressione immunitaria associato al trattamento possa determinare la progressione dell'infezione da HIV.
• Pazienti con precedente pneumonectomia
• Precedente terapia con LMB-100
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che potrebbe controindicare l'uso di un farmaco sperimentale
• Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa maggiore o uguale a 28 giorni prima della prima infusione di LMB-100 (escluse le biopsie) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
• Demenza o stato mentale alterato che vieterebbe il consenso informato
• Vaccinazioni vive attenuate 14 giorni prima del trattamento
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché non è noto se LMB-100 + SEL 100 abbia il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con LMB-100+SEL-110, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con LMB-100+SEL-110. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di LMB-100 e/o SEL-110
• Presenza di condizioni immunosoppressive, inclusa la somministrazione di qualsiasi farmaco o trattamento che possa influire negativamente sul sistema immunitario come iniezioni di allergie, immunoglobuline, interferone, immunomodulatori, farmaci citotossici o corticosteroidi sistemici (orali o iniettabili) durante 3 mesi prima dell'arruolamento.

Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria e topica.

• Allergia nota ai prodotti polietilenglicole (PEG)ilati.
• Storia di reazione anafilattica a una proteina ricombinante o ipersensibilità al PEG.
• Assunzione di un farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio o prevede di assumere un agente sperimentale durante lo studio.
• Assunzione di un forte inibitore o induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 14 giorni prima dell'arruolamento (vedere la tabella Flockhart o una fonte analogamente aggiornata per un elenco di tali agenti)
• Assunzione di farmaci noti per interagire con Rapamune come ciclosporina, diltiazem, eritromicina, ketoconazolo (e altri antifungini), nicardipina (e altri bloccanti dei canali del calcio), rifampicina, verapamil entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Ipertensione incontrollata (superiore a 150/95 mm Hg).
• Storia di malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi.
• Fosforo sierico inferiore a 2,0 mg/dL
• Destinatario di trapianto d'organo