Imunotoxin LMB-100 cílený na mezotelin v kombinaci s SEL-110 u pacientů s maligním mezoteliomem pleury nebo peritonea

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Histologicky potvrzený epiteliální nebo bifázický pleurální nebo peritoneální mezoteliom, který není přístupný potenciálně kurativní chirurgické resekci. Vyloučeni však budou pacienti s bifázickými nádory, které mají více než nebo rovnou 50 % sarkomatoidní složky.

Diagnózu potvrdí Laboratoř patologie, Centrum pro výzkum rakoviny (CCR), National Cancer Institute (NCI).

• Pro potvrzení diagnózy musí být k dispozici archivní vzorek nebo čerstvá biopsie nebo nádorový výpotek.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Pacienti museli mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim, který zahrnuje pemetrexed a cisplatinu nebo karboplatinu. Počet dříve přijatých chemoterapeutických režimů není omezen.
• Poslední dávka předchozí terapie musí být podána alespoň 3 týdny před zahájením studijní terapie. Paliativní radioterapie je povolena až 2 týdny před první infuzí LMB-100.
• Pacienti, pro které neexistuje standardní kurativní terapie
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití LMB-100 + SEL-110 u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí radioterapie, chemoterapie nebo chirurgického zákroku musí vymizet na stupeň nižší nebo rovný 1, s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně) a periferní neuropatie 2. stupně.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Přiměřená hematologická funkce: počet neutrofilů větší nebo roven 1,0 krát 10(9) buněk/l, počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mcL, hemoglobin větší nebo roven 9 g/dl
• Přiměřená funkce jater: Bilirubin nižší nebo roven 2,5násobku horní hranice normy (ULN) (kromě Gilbertova syndromu, viz níže).

• Do studie budou vhodní pacienti s Gilbertovým syndromem. Diagnóza Gilbertova syndromu je podezřelá u lidí, kteří mají přetrvávající, mírně zvýšené hladiny nekonjugovaného bilirubinu bez jiné zjevné příčiny. Diagnóza Gilbertova syndromu bude založena na vyloučení jiných onemocnění na základě následujících kritérií:

  1. Nekonjugovaná hyperbilirubinémie zaznamenaná při několika příležitostech
  2. Žádné známky hemolýzy (normální hemoglobin, počet retikulocytů a laktátdehydrogenáza (LDH))
  3. Normální jaterní testy
  4. Absence jiných onemocnění spojených s nekonjugovanou hyperbilirubinémií
• Přiměřená funkce ledvin: clearance kreatininu (podle Cockcroft Gaultova vzorce) vyšší nebo rovna 50 ml/min.
• Musí mít sérový albumin > 2,5 g/dl bez intravenózní suplementace
• Musí mít ejekční frakci levé komory > 50 %
• Musí mít ambulantní saturaci kyslíkem > 90 % vzduchu v místnosti
• Účinky LMB-100 v kombinaci s SEL-110 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie do 3 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Známé nebo klinicky suspektní primární nádory nebo metastázy centrálního nervového systému (CNS), včetně leptomeningeálních metastáz. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do CNS, pokud nebyli dříve léčeni, jsou asymptomatičtí a v posledních 14 dnech neměli potřebu steroidů nebo enzymů indukujících antikonvulziv.
• Důkazy o významných, nekontrolovaných doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků, včetně významného plicního onemocnění jiného než primárního karcinomu, nekontrolovaného diabetes mellitus a/nebo významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je srdce třídy III nebo IV New York Heart Association onemocnění, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolované arytmie, nestabilní angina pectoris, nekompenzační městnavé srdeční selhání nebo klinicky významný perikardiální výpotek)
• Aktivní nebo nekontrolované infekce.
• Virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). HIV pozitivní pacienti budou vyloučeni kvůli teoretické obavě, že stupeň imunitní suprese související s léčbou může vést k progresi infekce HIV.
• Pacienti s předchozí pneumonektomií
• Předchozí léčba LMB-100
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by kontraindikoval použití zkoušeného léku
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění větší nebo rovné 28 dnům před první infuzí LMB-100 (kromě biopsií) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby
• Demence nebo změněný duševní stav, který by zakazoval informovaný souhlas
• Živá atenuovaná vakcinace 14 dní před léčbou
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože není známo, zda má LMB-100 + SEL 100 potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky LMB-100+SEL-110, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena LMB-100+SEL-110. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku LMB-100 a/nebo SEL-110
• Přítomnost imunosupresivních stavů, včetně podávání jakýchkoli léků nebo léčby, které mohou nepříznivě ovlivnit imunitní systém, jako jsou injekce proti alergii, imunoglobulin, interferon, imunomodulátory, cytotoxická léčiva nebo systémové kortikosteroidy (perorální nebo injekční) během 3 měsíců před zařazením.

Inhalační a topické kortikosteroidy povoleny.

• Známá alergie na polyethylenglykol (PEG) ylované produkty.
• Anamnéza anafylaktické reakce na rekombinantní protein nebo přecitlivělost na PEG.
• Užívání zkoumaného léčiva během 4 týdnů před podáním studovaného léčiva nebo plánuje užít zkoumanou látku během studie.
• Užívání silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 14 dnů před zařazením do studie (seznam takových látek viz Flockhartova tabulka nebo podobně aktualizovaný zdroj)
• Užité léky, o kterých je známo, že interagují s Rapamunem, jako je cyklosporin, diltiazem, erythromycin, ketokonazol (a další antimykotika), nikardipin (a další blokátory vápníkových kanálů), rifampin, verapamil během 14 dnů před zařazením
• Nekontrolovaná hypertenze (nad 150/95 mm Hg).
• Anamnéza konečného onemocnění ledvin vyžadující dialýzu.
• Sérový fosfor méně než 2,0 mg/dl
• Příjemce transplantovaného orgánu