一项评估 Zolbetuximab (IMAB362) 在 Claudin (CLDN) 18.2 阳性、转移性或晚期不可切除胃和胃食管连接部 (GEJ) 腺癌参与者中的抗肿瘤活性、安全性、药代动力学和生物标志物的研究 (ILUSTRO)

纳入标准：

• 如果女性受试者未怀孕且至少符合以下条件之一，则有资格参加：

  • 不是有生育潜力的女性 (WOCBP) 或
  • WOCBP 同意在整个治疗期间以及最后一次奥沙利铂给药后至少 9 个月和所有其他研究药物最后一次给药后 6 个月内遵循避孕指导。
• 女性受试者必须同意在筛选时和整个研究期间以及最后一次研究药物给药后的 6 个月内不进行母乳喂养。
• 女性受试者必须同意在筛选开始和整个研究期间不捐献卵子，并且在最后一次奥沙利铂给药后 9 个月和所有其他研究药物最后一次给药后 6 个月内不捐卵。
• 具有生育能力的女性伴侣的性活跃男性受试者必须同意在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 6 个月内使用避孕措施。
• 男性受试者必须同意在筛选开始和整个研究期间以及最后一次研究药物给药后的 6 个月内不捐献精子。
• 有怀孕或哺乳伴侣的男性受试者必须同意在怀孕期间或伴侣在整个研究期间和最终研究药物给药后的 6 个月内保持禁欲或使用避孕套。
• 受试者患有经组织学证实的胃癌或 GEJ 腺癌。
• 受试者在接受首次研究治疗之前的 28 天内患有经影像学证实的局部晚期、不可切除或转移性疾病。
• 受试者的肿瘤对 CLDN18.2 呈阳性 表达。
• 受试者同意在治疗期间不参加另一项干预研究。
• 受试者的 ECOG 表现状态为 0 到 1。
• 受试者的预期寿命≥ 12 周。

• 根据在研究治疗首次给药前 14 天内收集的集中或本地分析的实验室测试，受试者必须满足以下所有标准。 如果在此期间有多个中心实验室数据，则应使用最近的数据。

  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL（允许输血，但输血后 Hgb [输血后 24 小时或更晚] 必须 ≥ 9 g/dL）
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
  • 血小板≥100×10^9/L
  • 白蛋白 ≥ 2.5 克/分升
  • 总胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 在无肝转移的受试者中≤ 2.5 × ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 × ULN）
  • 估计肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
  • 凝血酶原时间/国际标准化比值和部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN（接受抗凝治疗的受试者除外）

特定于队列 1A：

• 根据 RECIST 1.1，根据研究者评估，受试者在研究治疗首次给药前 28 天内患有可测量的疾病。 对于仅有 1 个可评估病灶且既往放疗时间≤入组前 3 个月的受试者，病灶必须在既往放疗范围之外，或者必须在放疗后有进展记录。
• 受试者在接受至少 2 种针对其晚期疾病的既往治疗方案（包括氟嘧啶和含铂化疗）期间或之后出现疾病进展，如果合适，HER2/neu 靶向治疗和所有相关副作用已降至 1 级或更低。
• 受试者必须在首次接受研究治疗之前的 3 个月内收集到额外的可用肿瘤标本。
• 受试者必须是肿瘤活检的合适人选，并且能够在评估计划中指定的筛选期（如果适用）和治疗期接受肿瘤活检。

特定于队列 2：

• 根据 RECIST 1.1，根据研究者评估，受试者在研究治疗首次给药前 28 天内患有可测量的疾病。 对于仅有 1 个可评估病灶且既往放疗时间≤入组前 3 个月的受试者，病灶必须在既往放疗范围之外，或者必须在放疗后有进展记录。
• 受试者之前未接受过针对其晚期疾病的全身抗癌治疗（受试者可能已接受新辅助和/或含氟尿嘧啶的辅助化疗，只要在首次研究治疗前 ≥ 6 个月完成）。
• 受试者患有胃或 GEJ 肿瘤，经局部或中央检测确定为 HER2 阴性。
• 受试者必须在首次接受研究治疗之前的 3 个月内收集到额外的可用肿瘤标本。
• 受试者必须是肿瘤活检的合适人选，并且能够在评估计划中指定的筛选期（如果适用）和治疗期接受肿瘤活检。

特定于队列 3A：

• 根据 RECIST 1.1，受试者患有放射学可评估的疾病（可测量和/或不可测量），根据当地评估，在研究治疗首次给药前 ≤ 28 天。 对于仅有 1 个可评估病灶且既往放疗时间≤入组前 3 个月的受试者，病灶必须在既往放疗范围之外，或者必须在放疗后有进展记录。
• 受试者在至少 2 种先前的晚期疾病治疗方案中或之后出现疾病进展，包括氟嘧啶和含铂化疗，以及 HER2/neu 靶向治疗（如果合适）。
• 受试者之前未接受过检查点抑制剂治疗。

特定于队列 4A 和 4B：

• 受试者患有放射学上可评估的疾病。
• 受试者之前未接受过针对其晚期疾病的全身抗癌治疗。
• 受试者患有胃或 GEJ 肿瘤，经局部或中央检测确定为 HER2 阴性。
• 受试者之前未接受过检查点抑制剂治疗。

仅针对队列 4B：

• 受试者必须在首次接受研究治疗之前的 3 个月内收集到额外的可用肿瘤标本。
• 受试者必须是肿瘤活检的合适人选，并且能够在筛选期（如果适用）和治疗期接受肿瘤活检。
• 受试者患有 PD-L1 阳性的肿瘤。

排除标准：

• 受试者之前对 zolbetuximab 或其他单克隆抗体（包括人源化或嵌合抗体）的已知成分有严重过敏反应或不耐受。
• 受试者已知对研究治疗的任何成分有立即或迟发的超敏反应或禁忌症。
• 受试者同时或在研究治疗首次给药前 28 天内接受过其他研究药物或设备。
• 受试者在研究治疗首次给药前 14 天接受过全身免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。
• 受试者患有完全性胃出口综合征或部分胃出口综合征并伴有持续反复呕吐。
• 受试者有严重的胃出血和/或未经治疗的胃溃疡，这会导致受试者无法参与。
• 受试者有中枢神经系统转移和/或胃/GEJ 癌的癌性脑膜炎病史。
• 受试者有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知活动性乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）或丙型肝炎感染阳性检测的已知病史。
• 受试者在接受首次研究治疗之前的 6 个月内患有以下任何一种疾病：不稳定型心绞痛、心肌梗塞、需要干预或因心力衰竭住院的室性心律失常。
• 受试者患有需要全身治疗的活动性感染，但在研究治疗开始前 7 天内尚未完全解决。
• 受试者患有活动性自身免疫性疾病，在研究治疗开始前的过去 3 个月内需要全身治疗。
• 受试者患有临床上显着的疾病或合并症，可能对本研究中的安全治疗产生不利影响或使受试者不适合参与研究。
• 受试者患有精神疾病或社交情况会妨碍研究依从性。
• 受试者在研究治疗开始前 ≤ 28 天进行过大手术。

• 受试者在研究治疗开始前 ≤ 14 天未从主要外科手术中完全康复

  • 受试者在研究治疗开始前接受了 ≤ 14 天（队列 1 和 3A）和 ≤ 28 天（队列 2 和 4A 或 4B）的局部晚期不可切除或转移性胃癌或 GEJ 腺癌的放射治疗，并且尚未从任何相关毒性中恢复。
  • 受试者患有另一种恶性肿瘤，需要治疗。

• 仅限队列 2 和 4，受试者具有以下任何一项：

  • 既往对本研究中 mFOLFOX6 化疗药物的任何成分有严重过敏反应或不耐受
  • 已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症 (DPD)。
  • 已知的周围神经病变 > 1 级（没有深腱反射作为唯一的神经异常不会使受试者不合格）。
  • 正弦波阻塞综合征，以前称为静脉闭塞性疾病，如果存在，应该稳定或改善。
  • 有临床意义的室性心律失常史。
  • 男性受试者 QTc 间期 > 450 毫秒；女性受试者的 QTc 间期 > 470 毫秒。
  • 先天性长 QT 综合征的病史或家族史。
  • 需要抗心律失常药物治疗的心律失常（研究治疗首次给药前心率受控心房颤动 > 1 个月的受试者符合条件）。

• 仅队列 3A、4A 和 4B，受试者具有以下任何一项：

  • 患有持续或既往自身免疫性疾病或间质性肺病、活动性憩室炎或胃肠道溃疡病、实体器官或干细胞移植（针对队列 4）或其他不受控制或具有临床意义的医学疾病的受试者。
  • 允许患有 1 型糖尿病、通过适当的替代疗法稳定维持内分泌疾病或不需要全身治疗的皮肤病（例如，白斑、牛皮癣或脱发）的受试者。
  • 受试者已知对 pembrolizumab 或 nivolumab 的已知成分有严重超敏反应史。
• 仅队列 4B：患有已知微卫星不稳定性高或错配修复缺陷肿瘤的受试者。