Tutkimus tsolbetuksimabin (IMAB362) kasvainten vastaisen vaikutuksen, turvallisuuden, farmakokinetiikkaa ja biomarkkereita arvioimiseksi osallistujilla, joilla on Claudin (CLDN) 18.2 positiivinen, metastaattinen tai pitkälle edennyt leikkaamaton maha- ja gastroesofageaalinen adenokarsinooma (GEJ) (ILUSTRO)

Sisällyttämiskriteerit:

• Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
  • WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita koko hoitojakson ajan ja vähintään 9 kuukauden ajan viimeisen oksaliplatiinin annon jälkeen ja 6 kuukautta kaikkien muiden tutkimuslääkkeiden viimeisen annon jälkeen.
• Naispuolisen koehenkilön on suostuttava olemaan imettämättä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Naispuolisen koehenkilön on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja 9 kuukauden ajan viimeisen oksaliplatiinin annon jälkeen ja 6 kuukauden ajan kaikkien muiden tutkimuslääkkeiden viimeisen annon jälkeen.
• Seksuaalisesti aktiivisen miespuolisen koehenkilön, jolla on hedelmällisessä iässä olevaa naispuolista kumppania, on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Miespuolisen koehenkilön on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Miespuolisen koehenkilön, jolla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, on suostuttava pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia raskauden ajan tai kumppanin imettämisen ajan koko tutkimusjakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Potilaalla on histologisesti vahvistettu mahalaukun tai GEJ-adenokarsinooma.
• Koehenkilöllä on röntgentutkimuksella varmistettu, paikallisesti edennyt, ei-leikkauksellinen tai metastaattinen sairaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kohteen kasvain on positiivinen CLDN18.2:lle ilmaisu.
• Tutkittava suostuu olemaan osallistumatta toiseen interventiotutkimukseen hoidon aikana.
• Kohteen ECOG-suorituskykytila ​​on 0–1.
• Tutkittavalla on ennustettu elinajanodote ≥ 12 viikkoa.

• Tutkittavan on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotka perustuvat keskitetysti tai paikallisesti analysoituihin laboratoriokokeisiin, jotka on kerätty 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Jos tämän ajanjakson aikana saadaan useita keskuslaboratoriotietoja, on käytettävä uusimpia tietoja.

  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl (siirto on sallittu, mutta verensiirron jälkeinen Hgb [24 tuntia tai myöhemmin verensiirron jälkeen] on oltava ≥ 9 g/dl)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Verihiutaleet ≥ 100 × 10^9/l
  • Albumiini ≥ 2,5 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN koehenkilöillä, joilla ei ole maksaetästaaseja (≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on)
  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min
  • Protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde ja osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × ULN (lukuun ottamatta koehenkilöitä, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa)

Kohortti 1A:

• Koehenkilöllä on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tutkijakohtaisesti. Koehenkilöillä, joilla on vain yksi arvioitava leesio ja aiempi sädehoito ≤ 3 kuukautta ennen osallistumista, leesion on joko oltava aiemman sädehoidon alan ulkopuolella tai sillä on oltava dokumentoitu eteneminen sädehoidon jälkeen.
• Potilaalla on sairauden eteneminen vähintään kahdessa aikaisemmassa hoito-ohjelmassa tai sen jälkeen edenneen taudin osalta, mukaan lukien fluoripyrimidiini ja platinaa sisältävä kemoterapia, ja tarvittaessa HER2/neu-kohdistettu hoito ja kaikki siihen liittyvät sivuvaikutukset ovat hävinneet asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi.
• Tutkittavalla on oltava käytettävissä oleva lisäkasvainnäyte, joka on kerätty 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Tutkittavan on oltava sopiva ehdokas kasvainbiopsiaan ja hänelle voidaan tehdä kasvainbiopsia seulontajakson (jos sovellettavissa) ja hoitojakson aikana Arviointiaikataulun mukaisesti.

Kohorttia 2 koskevat tiedot:

• Koehenkilöllä on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tutkijakohtaisesti. Koehenkilöillä, joilla on vain yksi arvioitava leesio ja aiempi sädehoito ≤ 3 kuukautta ennen osallistumista, leesion on joko oltava aiemman sädehoidon alan ulkopuolella tai sillä on oltava dokumentoitu eteneminen sädehoidon jälkeen.
• Koehenkilö ei ole saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa edenneen sairautensa vuoksi (henkilö on saattanut saada neoadjuvanttia ja/tai fluorourasiilia sisältävää adjuvanttikemoterapiaa niin kauan kuin se on saatu päätökseen ≥ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
• Tutkittavalla on mahalaukun tai GEJ-kasvain, joka on HER2-negatiivinen paikallisella tai keskustestillä määritettynä.
• Tutkittavalla on oltava käytettävissä oleva lisäkasvainnäyte, joka on kerätty 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Tutkittavan on oltava sopiva ehdokas kasvainbiopsiaan ja hänelle voidaan tehdä kasvainbiopsia seulontajakson (jos sovellettavissa) ja hoitojakson aikana Arviointiaikataulun mukaisesti.

Kohortti 3A:

• Koehenkilöllä on RECIST 1.1:n mukaan radiologisesti arvioitava sairaus (mitattavissa ja/tai ei-mitattavissa) paikallisen arvioinnin mukaan ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Koehenkilöillä, joilla on vain yksi arvioitava leesio ja aiempi sädehoito ≤ 3 kuukautta ennen osallistumista, leesion on joko oltava aiemman sädehoidon alan ulkopuolella tai sillä on oltava dokumentoitu eteneminen sädehoidon jälkeen.
• Potilaalla on sairauden eteneminen vähintään 2 aikaisemman hoito-ohjelman aikana tai sen jälkeen edenneen taudin osalta, mukaan lukien fluoripyrimidiini ja platinaa sisältävä kemoterapia ja tarvittaessa HER2/neu-kohdennettu hoito.
• Kohde ei ole saanut aikaisempaa tarkistuspisteen estäjähoitoa.

Kohorteille 4A ja 4B:

• Tutkittavalla on radiologisesti arvioitava sairaus.
• Kohde ei ole saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa edenneen sairautensa vuoksi.
• Tutkittavalla on mahalaukun tai GEJ-kasvain, joka on HER2-negatiivinen paikallisella tai keskustestillä määritettynä.
• Kohde ei ole saanut aikaisempaa tarkistuspisteen estäjähoitoa.

Vain kohortissa 4B:

• Tutkittavalla on oltava käytettävissä oleva lisäkasvainnäyte, joka on kerätty 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Koehenkilön on oltava sopiva ehdokas kasvainbiopsiaan ja hänelle voidaan tehdä kasvainbiopsia seulontajakson (jos mahdollista) ja hoitojakson aikana.
• Kohdeella on kasvain, joka on PD-L1-positiivinen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on aiemmin ollut vakava allerginen reaktio tai intoleranssi tsolbetuksimabin tai muiden monoklonaalisten vasta-aineiden tunnetuille aineosille, mukaan lukien humanisoidut tai kimeeriset vasta-aineet.
• Koehenkilöllä on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin tutkimushoidon komponentille.
• Kohde on saanut muita tutkittavia aineita tai laitteita samanaikaisesti tai 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kohde on saanut systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilaalla on täydellinen mahalaukun ulostulooireyhtymä tai osittainen mahalaukun ulostulooireyhtymä, johon liittyy jatkuvaa toistuvaa oksentelua.
• Potilaalla on merkittävää mahaverenvuotoa ja/tai hoitamattomia mahahaavoja, jotka estäisivät potilaan osallistumisen.
• Potilaalla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta maha-/GEJ-syövästä.
• Potilaalla on tiedossa positiivinen testi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiolle tai tiedossa oleva aktiivinen hepatiitti B (positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]) tai hepatiitti C -infektio.
• Koehenkilöllä on ollut 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta jokin seuraavista: epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, kammiorytmi, joka vaatii toimenpiteitä tai sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi.
• Koehenkilöllä on aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, joka ei ole täysin parantunut 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Tutkittavalla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Tutkittavalla on kliinisesti merkittävä sairaus tai samanaikainen sairaus, joka voi vaikuttaa haitallisesti hoidon turvalliseen toimittamiseen tässä tutkimuksessa tai tehdä potilaan sopimattomaksi tutkimukseen osallistumiseen.
• Tutkittavalla on psykiatrista sairautta tai sosiaalisia tilanteita, jotka estävät tutkimukseen osallistumisen.
• Koehenkilölle on tehty suuri kirurginen toimenpide ≤ 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Kohde ei ole täysin toipunut suuresta kirurgisesta toimenpiteestä ≤ 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista

  • Koehenkilö on saanut sädehoitoa paikallisesti edenneen ei-leikkauskelvottomaan tai metastaattiseen mahalaukun tai GEJ-adenokarsinoomaan ≤ 14 päivää (kohortit 1 ja 3A) ja ≤ 28 päivää (kohortit 2 ja 4A tai 4B) ennen tutkimushoidon aloittamista, eikä hän ole toipunut mistään asiaan liittyvästä toksisuudesta.
  • Potilaalla on toinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii hoitoa.

• Vain kohortti 2 ja 4, aiheella on jokin seuraavista:

  • Aiempi vakava allerginen reaktio tai intoleranssi jollekin mFOLFOX6-kemoterapeuttisten aineiden komponentille tässä tutkimuksessa
  • Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos (DPD).
  • Tunnettu perifeerinen neuropatia > aste 1 (syvien jännerefleksien puuttuminen, koska ainoa neurologinen poikkeavuus ei tee tutkittavasta kelpaamatonta).
  • Sinusoidaalinen obstruktio-oireyhtymä, joka tunnettiin aiemmin nimellä veno-okklusiivinen sairaus, jos sellainen esiintyy, pitäisi olla vakaa tai paranemassa.
  • Aiemmat kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt.
  • QTc-aika > 450 ms mieshenkilöillä; QTc-aika > 470 ms naishenkilöillä.
  • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa tai suvussa.
  • Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä (potilaat, joilla on nopeudeltaan hallittua eteisvärinää > 1 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ovat kelvollisia).

• Vain kohortit 3A, 4A ja 4B, aiheella on jokin seuraavista:

  • Potilaat, joilla on meneillään tai aiempi autoimmuunisairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, aktiivinen divertikuliitti tai maha-suolikanavan haavainen sairaus tai kiinteä elin tai kantasolusiirto (kohorttia 4 varten) tai muita hallitsemattomia tai kliinisesti merkittäviä lääketieteellisiä häiriöitä.
  • Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus, endokrinopatiat, joita on jatkuvasti ylläpidetty asianmukaisella korvaushoidolla, tai ihosairauksia (esim. vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, ovat sallittuja.
  • Potilaalla on aiemmin ollut vakava yliherkkyysreaktio pembrolitsumabin tai nivolumabin tunnetulle ainesosalle.
• Vain kohortti 4B: Koehenkilö, jonka tiedetään olevan mikrosatelliitin epävakautta – korkea tai epäsopivuus korjauspuutteellisista kasvaimista.