Un estudio para evaluar la actividad antitumoral, la seguridad, la farmacocinética y los biomarcadores de zolbetuximab (IMAB362) en participantes con adenocarcinoma de unión gástrica y gastroesofágica (GEJ) no resecable positivo, metastásico o avanzado Claudin (CLDN) 18.2 (ILUSTRO)

Criterios de inclusión:

• Sujeto femenino elegible para participar si no está embarazada y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante todo el período de tratamiento y durante al menos 9 meses después de la administración final de oxaliplatino y 6 meses después de la administración final de todos los demás medicamentos del estudio.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• La mujer debe aceptar no donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 9 meses posteriores a la administración final de oxaliplatino y los 6 meses posteriores a la administración final de todos los demás fármacos del estudio.
• Un sujeto masculino sexualmente activo con una pareja femenina en edad fértil debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino debe aceptar no donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino con una(s) pareja(s) embarazada(s) o lactante(s) debe(n) aceptar permanecer abstinente o usar un condón durante la duración del embarazo o el tiempo que la pareja esté amamantando durante el período del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene adenocarcinoma gástrico o de la UGE confirmado histológicamente.
• El sujeto tiene una enfermedad metastásica, no resecable o localmente avanzada confirmada radiográficamente en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El tumor del sujeto es positivo para CLDN18.2 expresión.
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras esté en tratamiento.
• El sujeto tiene un estado funcional ECOG de 0 a 1.
• El sujeto tiene una esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.

• El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios en función de las pruebas de laboratorio analizadas central o localmente recopiladas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. En caso de múltiples datos de laboratorio central dentro de este período, se deben utilizar los datos más recientes.

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (se permite la transfusión, pero la Hgb posterior a la transfusión [24 horas o más después de la transfusión] debe ser ≥ 9 g/dL)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
  • Albúmina ≥ 2,5 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN en sujetos sin metástasis hepáticas (≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min
  • Tiempo de protrombina/índice normalizado internacional y tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 × ULN (excepto para sujetos que reciben terapia de anticoagulación)

Específico de la cohorte 1A:

• El sujeto tiene una enfermedad medible según RECIST 1.1 dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio según la evaluación del investigador. Para sujetos con solo 1 lesión evaluable y radioterapia previa ≤ 3 meses antes de la inscripción, la lesión debe estar fuera del campo de radioterapia previa o debe tener una progresión documentada después de la radioterapia.
• El sujeto tiene progresión de la enfermedad en o después de al menos 2 regímenes previos para su enfermedad avanzada, incluida la quimioterapia con fluoropirimidina y platino, y si corresponde, la terapia dirigida a HER2/neu y todos los efectos secundarios asociados se han resuelto a grado 1 o menos.
• El sujeto debe tener una muestra de tumor disponible adicional recolectada dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto debe ser un candidato adecuado para una biopsia tumoral y puede someterse a una biopsia tumoral durante el período de selección (si corresponde) y el período de tratamiento como se indica en el Programa de evaluaciones.

Específico para la cohorte 2:

• El sujeto tiene una enfermedad medible según RECIST 1.1 dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio según la evaluación del investigador. Para sujetos con solo 1 lesión evaluable y radioterapia previa ≤ 3 meses antes de la inscripción, la lesión debe estar fuera del campo de radioterapia previa o debe tener una progresión documentada después de la radioterapia.
• El sujeto no ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo para su enfermedad avanzada (el sujeto puede haber recibido quimioterapia adyuvante neoadyuvante y/o que contenga fluorouracilo siempre que se haya completado ≥ 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• El sujeto tiene un tumor gástrico o de la UGE que es HER2 negativo según lo determinado por pruebas locales o centrales.
• El sujeto debe tener una muestra de tumor disponible adicional recolectada dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto debe ser un candidato adecuado para una biopsia tumoral y puede someterse a una biopsia tumoral durante el período de selección (si corresponde) y el período de tratamiento como se indica en el Programa de evaluaciones.

Específico para la cohorte 3A:

• El sujeto tiene una enfermedad evaluable radiológicamente (medible y/o no medible) según RECIST 1.1, según evaluación local, ≤ 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para sujetos con solo 1 lesión evaluable y radioterapia previa ≤ 3 meses antes de la inscripción, la lesión debe estar fuera del campo de radioterapia previa o debe tener una progresión documentada después de la radioterapia.
• El sujeto tiene progresión de la enfermedad en o después de al menos 2 regímenes previos para su enfermedad avanzada, incluida la quimioterapia con fluoropirimidina y platino y, si corresponde, la terapia dirigida a HER2/neu.
• El sujeto no ha recibido tratamiento previo con inhibidores de puntos de control.

Específico para la cohorte 4A y 4B:

• El sujeto tiene una enfermedad evaluable radiológicamente.
• El sujeto no ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa para su enfermedad avanzada.
• El sujeto tiene un tumor gástrico o de la UGE que es HER2 negativo según lo determinado por pruebas locales o centrales.
• El sujeto no ha recibido tratamiento previo con inhibidores de puntos de control.

Específico solo para la cohorte 4B:

• El sujeto debe tener una muestra de tumor disponible adicional recolectada dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto debe ser un candidato apropiado para una biopsia tumoral y puede someterse a una biopsia tumoral durante el período de selección (si corresponde) y el período de tratamiento.
• El sujeto tiene un tumor que es PD-L1 positivo.

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha tenido previamente una reacción alérgica grave o intolerancia a los ingredientes conocidos de zolbetuximab u otros anticuerpos monoclonales, incluidos los anticuerpos humanizados o quiméricos.
• El sujeto tiene hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o contraindicación a cualquier componente del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido otros agentes o dispositivos en investigación al mismo tiempo o dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido terapia inmunosupresora sistémica, incluidos los corticosteroides sistémicos, 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene un síndrome de salida gástrica completo o un síndrome de salida gástrica parcial con vómitos recurrentes persistentes.
• El sujeto tiene sangrado gástrico significativo y/o úlceras gástricas no tratadas que impedirían la participación del sujeto.
• El sujeto tiene antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa por cáncer gástrico/GEJ.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de una prueba positiva para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa conocida (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo) o infección por hepatitis C.
• El sujeto ha tenido dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio cualquiera de los siguientes: angina inestable, infarto de miocardio, arritmia ventricular que requiere intervención u hospitalización por insuficiencia cardíaca.
• El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica que no se ha resuelto por completo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad o comorbilidad clínicamente significativa que puede afectar negativamente la administración segura del tratamiento dentro de este estudio o hacer que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que impedirían el cumplimiento del estudio.
• El sujeto se ha sometido a un procedimiento quirúrgico mayor ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

• El sujeto no se ha recuperado por completo de un procedimiento quirúrgico mayor ≤ 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio

  • El sujeto ha recibido radioterapia por adenocarcinoma gástrico o de la UGE no resecable o metastásico localmente avanzado ≤ 14 días (cohortes 1 y 3A) y ≤ 28 días (cohortes 2 y 4A o 4B) antes del inicio del tratamiento del estudio y NO se ha recuperado de ninguna toxicidad relacionada.
  • El sujeto tiene otra malignidad, para la cual se requiere tratamiento.

• Solo en las cohortes 2 y 4, el sujeto presenta cualquiera de los siguientes:

  • Reacción alérgica grave previa o intolerancia a cualquier componente de la quimioterapia mFOLFOX6 en este estudio
  • Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
  • Neuropatía periférica conocida > Grado 1 (ausencia de reflejos tendinosos profundos como única anomalía neurológica que no hace que el sujeto no sea elegible).
  • El síndrome de obstrucción sinusoidal, anteriormente conocido como enfermedad venooclusiva, si está presente, debe ser estable o mejorar.
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas.
  • Intervalo QTc > 450 ms para sujetos masculinos; Intervalo QTc > 470 ms para mujeres.
  • Antecedentes o antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito.
  • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (son elegibles los sujetos con fibrilación auricular de frecuencia controlada durante > 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).

• Solo en las cohortes 3A, 4A y 4B, el sujeto presenta cualquiera de los siguientes:

  • Sujetos con enfermedad autoinmune en curso o previa o enfermedad pulmonar intersticial, diverticulitis activa o enfermedad ulcerosa gastrointestinal, o trasplante de órganos sólidos o células madre (para la cohorte 4) u otros trastornos médicos no controlados o clínicamente significativos.
  • Se permiten sujetos con diabetes mellitus tipo 1, endocrinopatías mantenidas de manera estable con terapia de reemplazo adecuada o trastornos de la piel (p. ej., vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
  • El sujeto tiene antecedentes conocidos de reacción de hipersensibilidad grave a un ingrediente conocido de pembrolizumab o nivolumab.
• Cohorte 4B únicamente: Sujeto con tumores conocidos de inestabilidad de microsatélites alta o deficientes en la reparación de desajustes.