Uno studio per valutare l'attività antitumorale, la sicurezza, la farmacocinetica e i biomarcatori di zolbetuximab (IMAB362) nei partecipanti con adenocarcinoma della giunzione gastrica e gastroesofagea (GEJ) positivo, metastatico o avanzato non resecabile (GEJ) di Claudin (CLDN) 18.2 (ILUSTRO)

Criterio di inclusione:

• Soggetto di sesso femminile idoneo a partecipare se non è incinta e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva per tutto il periodo di trattamento e per almeno 9 mesi dopo la somministrazione finale di oxaliplatino e 6 mesi dopo la somministrazione finale di tutti gli altri farmaci in studio.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 9 mesi dopo l'ultima somministrazione di oxaliplatino e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di tutti gli altri farmaci in studio.
• Un soggetto di sesso maschile sessualmente attivo con una/e partner di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile deve accettare di non donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile con una/e partner incinta o che allatta al seno deve accettare di mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo per tutta la durata della gravidanza o del tempo in cui la partner sta allattando per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto ha un adenocarcinoma gastrico o GEJ istologicamente confermato.
• - Il soggetto ha una malattia confermata radiograficamente, localmente avanzata, non resecabile o metastatica entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il tumore del soggetto è positivo per CLDN18.2 espressione.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante il trattamento.
• Il soggetto ha un performance status ECOG da 0 a 1.
• Il soggetto ha previsto un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

• Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri basati sui test di laboratorio analizzati a livello centrale o locale raccolti entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. In caso di più dati del laboratorio centrale entro questo periodo, devono essere utilizzati i dati più recenti.

  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (la trasfusione è consentita, ma l'Hgb post-trasfusione [24 ore o più tardi dopo la trasfusione] deve essere ≥ 9 g/dL)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥ 100 × 10^9/L
  • Albumina ≥ 2,5 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN in soggetti senza metastasi epatiche (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  • Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min
  • Tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei soggetti in terapia anticoagulante)

Specifico per la coorte 1A:

• - Il soggetto ha una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio secondo la valutazione dello sperimentatore. Per i soggetti con solo 1 lesione valutabile e precedente radioterapia ≤ 3 mesi prima dell'arruolamento, la lesione deve essere al di fuori del campo della precedente radioterapia o deve avere una progressione documentata dopo la radioterapia.
• - Il soggetto ha progressione della malattia durante o dopo almeno 2 regimi precedenti per la malattia avanzata, inclusa la chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino e, se appropriato, la terapia mirata a HER2/neu e tutti gli effetti collaterali associati si sono risolti al grado 1 o inferiore.
• Il soggetto deve disporre di un ulteriore campione tumorale disponibile raccolto entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto deve essere un candidato appropriato per una biopsia tumorale ed è idoneo a sottoporsi a una biopsia tumorale durante il periodo di screening (se applicabile) e il periodo di trattamento come indicato nel Programma delle valutazioni.

Specifico per la coorte 2:

• - Il soggetto ha una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio secondo la valutazione dello sperimentatore. Per i soggetti con solo 1 lesione valutabile e precedente radioterapia ≤ 3 mesi prima dell'arruolamento, la lesione deve essere al di fuori del campo della precedente radioterapia o deve avere una progressione documentata dopo la radioterapia.
• - Il soggetto non ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica per la sua malattia avanzata (il soggetto potrebbe aver ricevuto chemioterapia adiuvante neoadiuvante e/o contenente fluorouracile purché sia ​​stata completata ≥ 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio).
• Il soggetto ha un tumore gastrico o GEJ che è HER2-negativo come determinato da test locali o centrali.
• Il soggetto deve disporre di un ulteriore campione tumorale disponibile raccolto entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto deve essere un candidato appropriato per una biopsia tumorale ed è idoneo a sottoporsi a una biopsia tumorale durante il periodo di screening (se applicabile) e il periodo di trattamento come indicato nel Programma delle valutazioni.

Specifico per la coorte 3A:

• - Il soggetto ha una malattia valutabile radiologicamente (misurabile e/o non misurabile) secondo RECIST 1.1, per valutazione locale, ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Per i soggetti con solo 1 lesione valutabile e precedente radioterapia ≤ 3 mesi prima dell'arruolamento, la lesione deve essere al di fuori del campo della precedente radioterapia o deve avere una progressione documentata dopo la radioterapia.
• - Il soggetto ha una progressione della malattia durante o dopo almeno 2 regimi precedenti per la malattia avanzata, tra cui fluoropirimidina e chemioterapia contenente platino e, se appropriato, terapia mirata a HER2/neu.
• Il soggetto non ha ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint.

Specifico per la coorte 4A e 4B:

• Il soggetto ha una malattia valutabile radiologicamente.
• - Il soggetto non ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica per la sua malattia avanzata.
• Il soggetto ha un tumore gastrico o GEJ che è HER2-negativo come determinato da test locali o centrali.
• Il soggetto non ha ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint.

Specifico solo per la coorte 4B:

• Il soggetto deve disporre di un ulteriore campione tumorale disponibile raccolto entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto deve essere un candidato appropriato per una biopsia tumorale ed è suscettibile di sottoporsi a una biopsia tumorale durante il periodo di screening (se applicabile) e il periodo di trattamento.
• Il soggetto ha un tumore positivo per PD-L1.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha avuto una precedente reazione allergica grave o intolleranza a ingredienti noti di zolbetuximab o altri anticorpi monoclonali, inclusi anticorpi umanizzati o chimerici.
• - Il soggetto ha conosciuto ipersensibilità immediata o ritardata o controindicazione a qualsiasi componente del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha ricevuto altri agenti o dispositivi sperimentali contemporaneamente o entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto ha ricevuto una terapia immunosoppressiva sistemica, compresi i corticosteroidi sistemici 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha una sindrome dello sbocco gastrico completo o una sindrome dello sbocco gastrico parziale con vomito persistente ricorrente.
• Il soggetto ha sanguinamento gastrico significativo e/o ulcere gastriche non trattate che precluderebbero al soggetto la partecipazione.
• Il soggetto ha una storia di metastasi del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa da cancro gastrico/GEJ.
• - Il soggetto ha una storia nota di test positivo per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva nota (antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg]) o infezione da epatite C.
• - Il soggetto ha avuto entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio uno dei seguenti: angina instabile, infarto del miocardio, aritmia ventricolare che richiede intervento o ricovero per insufficienza cardiaca.
• - Il soggetto ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica che non si è completamente risolta entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha una malattia clinicamente significativa o una comorbilità che può influire negativamente sulla somministrazione sicura del trattamento all'interno di questo studio o rendere il soggetto non idoneo alla partecipazione allo studio.
• - Il soggetto ha una malattia psichiatrica o situazioni sociali che precluderebbero la conformità allo studio.
• - Il soggetto ha subito una procedura chirurgica maggiore ≤ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• - Il soggetto non si riprende completamente da una procedura chirurgica maggiore ≤ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

  • - Il soggetto ha ricevuto radioterapia per adenocarcinoma gastrico o GEJ localmente avanzato non resecabile o metastatico ≤ 14 giorni (coorti 1 e 3A) e ≤ 28 giorni (coorti 2 e 4A o 4B) prima dell'inizio del trattamento in studio e NON si è ripreso da alcuna tossicità correlata.
  • Il soggetto ha un altro tumore maligno, per il quale è richiesto il trattamento.

• Solo coorte 2 e 4, il soggetto presenta uno dei seguenti:

  • Precedente grave reazione allergica o intolleranza a qualsiasi componente dei chemioterapici mFOLFOX6 in questo studio
  • Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
  • Neuropatia periferica nota> Grado 1 (assenza di riflessi tendinei profondi come unica anomalia neurologica non rende il soggetto ineleggibile).
  • La sindrome da ostruzione sinusoidale, precedentemente nota come malattia veno-occlusiva, se presente, dovrebbe essere stabile o in miglioramento.
  • Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative.
  • intervallo QTc > 450 msec per i soggetti di sesso maschile; Intervallo QTc > 470 msec per soggetti di sesso femminile.
  • Storia o storia familiare di sindrome congenita del QT lungo.
  • Aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale a frequenza controllata per> 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio).

• Solo coorti 3A, 4A e 4B, il soggetto ha una delle seguenti caratteristiche:

  • - Soggetti con malattia autoimmune in corso o precedente o malattia polmonare interstiziale, diverticolite attiva o malattia ulcerosa gastrointestinale o trapianto di organi solidi o cellule staminali (per la Coorte 4) o altri disturbi medici non controllati o clinicamente significativi.
  • Sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo 1, endocrinopatie mantenute stabilmente con adeguata terapia sostitutiva o patologie cutanee (es. vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano trattamento sistemico.
  • Il soggetto ha una storia nota di grave reazione di ipersensibilità a un ingrediente noto di pembrolizumab o nivolumab.
• Solo coorte 4B: soggetto con tumori noti con instabilità dei microsatelliti elevata o con deficit di riparazione del mismatch.