Tanulmány a zolbetuximab (IMAB362) daganatellenes aktivitásának, biztonságosságának, farmakokinetikájának és biomarkereinek felmérésére Claudin (CLDN) 18.2 pozitív, metasztatikus vagy előrehaladott, nem reszekálható gyomor- és gasztrooesophagealis adenocarcinoma (GEJ) esetén (ILUSTRO)

Bevételi kritériumok:

• A részvételre jogosult női alany, ha nem terhes, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
  • WOCBP, aki vállalja, hogy a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást követi a kezelés teljes időtartama alatt, és az utolsó oxaliplatin beadása után legalább 9 hónapig, valamint az összes többi vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 6 hónapig.
• A női alanynak bele kell egyeznie abba, hogy a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, valamint az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig nem szoptat.
• A női alanynak bele kell egyeznie abba, hogy a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, valamint az utolsó oxaliplatin beadása után 9 hónapig és az összes többi vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 6 hónapig nem ad petesejteket.
• Egy szexuálisan aktív férfi alanynak, akinek fogamzóképes korban lévő női partnere(i) van, bele kell egyeznie a fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után.
• A férfi alanynak bele kell egyeznie abba, hogy a szűréstől kezdődően és a vizsgálati időszak alatt, valamint az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig nem adományoz spermát.
• A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfi alanynak bele kell egyeznie abba, hogy absztinens marad, vagy óvszert használ a terhesség időtartama alatt, vagy amíg a partner szoptat, a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 6 hónapig.
• Az alany szövettanilag igazolt gyomor- vagy GEJ-adenokarcinómában szenved.
• Az alanynak röntgenvizsgálattal igazolt, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes betegsége van a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül.
• Az alany daganata pozitív CLDN18.2-re kifejezés.
• Az alany beleegyezik abba, hogy a kezelés alatt nem vesz részt további intervenciós vizsgálatban.
• Az alany ECOG-teljesítmény állapota 0-tól 1-ig terjed.
• Az alany várható élettartama ≥ 12 hét.

• Az alanynak meg kell felelnie az alábbi kritériumok mindegyikének a központilag vagy lokálisan elemzett laboratóriumi vizsgálatok alapján, amelyeket a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül gyűjtöttek össze. Több központi laboratóriumi adat esetén ezen időszakon belül a legfrissebb adatokat kell használni.

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (transzfúzió megengedett, de a transzfúzió utáni Hgb [transzfúziót követően 24 órával vagy később] ≥ 9 g/dl-nek kell lennie)
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Vérlemezkék ≥ 100 × 10^9/L
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN olyan alanyoknál, akiknél nincs májmetasztázis (≤ 5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
  • Becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc
  • Protrombin idő/nemzetközi normalizált arány és parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 × ULN (kivéve az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket)

Az 1A kohorszra jellemző:

• Az alany a RECIST 1.1 szerint mérhető betegségben szenved a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 28 napon belül, vizsgálói értékelésenként. Azon alanyok esetében, akiknél csak 1 értékelhető lézió van, és ≤ 3 hónappal a felvétel előtt részesült sugárkezelésben, a léziónak vagy a korábbi sugárkezelésen kívül kell lennie, vagy dokumentált progresszióval kell rendelkeznie a sugárkezelést követően.
• Az alanynál a betegség előrehaladott betegségének legalább 2 korábbi kezelését követően vagy azt követően progressziót mutat, beleértve a fluor-pirimidint és platinatartalmú kemoterápiát, és adott esetben a HER2/neu-célzott terápiát, és az összes kapcsolódó mellékhatás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúvá vált.
• Az alanynak további rendelkezésre álló tumormintával kell rendelkeznie a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 3 hónapon belül.
• Az alanynak megfelelő jelöltnek kell lennie a tumorbiopsziára, és alkalmasnak kell lennie arra, hogy átessen tumorbiopszián a szűrési időszak (ha van) és a kezelési időszak alatt, ahogy azt az Értékelési ütemterv tartalmazza.

A 2. kohorszra jellemző:

• Az alany a RECIST 1.1 szerint mérhető betegségben szenved a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 28 napon belül, vizsgálói értékelésenként. Azon alanyok esetében, akiknél csak 1 értékelhető lézió van, és ≤ 3 hónappal a felvétel előtt részesült sugárkezelésben, a léziónak vagy a korábbi sugárkezelésen kívül kell lennie, vagy dokumentált progresszióval kell rendelkeznie a sugárkezelést követően.
• Az alany nem kapott előzetesen szisztémás rákellenes terápiát előrehaladott betegsége miatt (az alany neoadjuváns és/vagy fluorouracil-tartalmú adjuváns kemoterápiát kapott mindaddig, amíg azt ≥ 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt befejezték).
• Az alany gyomor- vagy GEJ-daganatja van, amely HER2-negatív, amint azt helyi vagy központi vizsgálattal határozták meg.
• Az alanynak további rendelkezésre álló tumormintával kell rendelkeznie a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 3 hónapon belül.
• Az alanynak megfelelő jelöltnek kell lennie a tumorbiopsziára, és alkalmasnak kell lennie arra, hogy átessen tumorbiopszián a szűrési időszak (ha van) és a kezelési időszak alatt, ahogy azt az Értékelési ütemterv tartalmazza.

A 3A kohorszra jellemző:

• Az alanynak radiológiailag értékelhető (mérhető és/vagy nem mérhető) betegsége van a RECIST 1.1 szerint, helyi értékelés szerint, ≤ 28 nappal a vizsgálati kezelés első dózisa előtt. Azon alanyok esetében, akiknél csak 1 értékelhető lézió van, és ≤ 3 hónappal a felvétel előtt részesült sugárkezelésben, a léziónak vagy a korábbi sugárkezelésen kívül kell lennie, vagy dokumentált progresszióval kell rendelkeznie a sugárkezelést követően.
• Az alanynak a betegség előrehaladott betegségének legalább 2 korábbi kezelési rendje során vagy azt követően progressziója van, beleértve a fluor-pirimidin- és platinatartalmú kemoterápiát, és adott esetben a HER2/neu-célzott terápiát.
• Az alany előzetesen nem kapott kontrollpont inhibitor terápiát.

A 4A és 4B kohorszra jellemző:

• Az alanynak radiológiailag értékelhető betegsége van.
• Az alany nem kapott korábban szisztémás rákellenes kezelést előrehaladott betegsége miatt.
• Az alany gyomor- vagy GEJ-daganatja van, amely HER2-negatív, amint azt helyi vagy központi vizsgálattal határozták meg.
• Az alany előzetesen nem kapott kontrollpont inhibitor terápiát.

Csak a 4B kohorszra jellemző:

• Az alanynak további rendelkezésre álló tumormintával kell rendelkeznie a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 3 hónapon belül.
• Az alanynak megfelelő jelöltnek kell lennie a tumorbiopsziára, és alkalmasnak kell lennie tumorbiopsziára a szűrési időszak (ha van) és a kezelési időszak alatt.
• Az alanynak PD-L1 pozitív daganata van.

Kizárási kritériumok:

• Az alanynak korábban súlyos allergiás reakciója vagy intoleranciája volt a zolbetuximab ismert összetevőivel vagy más monoklonális antitestekkel szemben, beleértve a humanizált vagy kiméra antitesteket.
• Az alany azonnali vagy késleltetett túlérzékenységet vagy ellenjavallatot észlel a vizsgálati kezelés bármely összetevőjével szemben.
• Az alany egyidejűleg vagy a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül kapott más vizsgálati szereket vagy eszközöket.
• Az alany szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesült, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Az alanynak teljes gyomorkivezetési szindrómája vagy részleges gyomorkivezetési szindrómája van tartósan visszatérő hányással.
• Az alanynak jelentős gyomorvérzése és/vagy kezeletlen gyomorfekélye van, ami kizárná az alany részvételét.
• Az alany anamnézisében központi idegrendszeri metasztázisok és/vagy gyomor/GEJ-rák okozta karcinómás agyhártyagyulladás szerepel.
• Az alany anamnézisében pozitív teszt szerepel humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésre, vagy ismert aktív hepatitis B (pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg]) vagy hepatitis C fertőzés.
• Az alany a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 6 hónapon belül a következők bármelyikén volt: instabil angina, szívinfarktus, szívelégtelenség miatt beavatkozást vagy kórházi kezelést igénylő kamrai aritmia.
• Az alanynak aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül nem szűnt meg teljesen.
• Az alanynak aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt a vizsgálati kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 hónapban.
• Az alanynak klinikailag jelentős betegsége vagy társbetegsége van, amely hátrányosan befolyásolhatja a kezelés biztonságos elvégzését ebben a vizsgálatban, vagy alkalmatlanná teheti a vizsgálatban való részvételre.
• Az alany pszichiátriai betegsége vagy olyan szociális helyzete van, amely kizárná a tanulmányi megfelelést.
• Az alany jelentős sebészeti beavatkozáson esett át ≤ 28 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

• Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 14 nappal nem gyógyult fel teljesen egy nagyobb sebészeti beavatkozás után

  • Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 14 nappal (1. és 3A. kohorsz) és ≤ 28 nappal (2. és 4A. vagy 4B. kohorsz) lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus gyomor- vagy GEJ-adenokarcinóma miatt kapott sugárterápiát, és NEM gyógyult fel semmilyen kapcsolódó toxicitásból.
  • Az alany egy másik rosszindulatú daganata is van, amely kezelést igényel.

• Csak a 2. és 4. kohorsz, az alany rendelkezik a következők valamelyikével:

  • Korábbi súlyos allergiás reakció vagy intolerancia az mFOLFOX6 kemoterápiás szerek bármely összetevőjére ebben a vizsgálatban
  • Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány (DPD).
  • Ismert perifériás neuropátia > 1. fokozat (a mély ínreflexek hiánya, mivel az egyedüli neurológiai rendellenesség nem teszi alkalmatlanná az alanyt).
  • A szinuszos obstrukciós szindróma, amelyet korábban veno-okkluzív betegségnek neveztek, ha jelen van, stabilnak vagy javulónak kell lennie.
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében.
  • QTc intervallum > 450 msec férfi alanyoknál; QTc intervallum > 470 msec női alanyoknál.
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében vagy családjában.
  • Szívritmuszavarok, amelyek antiaritmiás gyógyszereket igényelnek (Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati kezelés első adagja előtt több mint 1 hónapig frekvenciaszabályozott pitvarfibrilláció áll fenn, alkalmasak).

• Csak a 3A, 4A és 4B kohorsz, az alany a következők valamelyikével rendelkezik:

  • Folyamatos vagy korábbi autoimmun betegségben vagy intersticiális tüdőbetegségben, aktív divertikulitisben vagy gyomor-bélrendszeri fekélyes betegségben, vagy szilárd szerv- vagy őssejt-transzplantációban (a 4. kohorszhoz) vagy egyéb nem kontrollált vagy klinikailag jelentős egészségügyi rendellenességben szenvedő alanyok.
  • Az 1-es típusú diabetes mellitusban, a megfelelő helyettesítő terápiával stabilan fenntartott endokrinopátiában vagy a szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (pl. vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedő alanyok megengedettek.
  • Az alany kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő a pembrolizumab vagy nivolumab ismert összetevőjével szemben.
• Csak a 4B kohorsz: Az alany, akinek ismert mikroszatellit-instabilitása – magas vagy nem megfelelő, helyreállító hiányos daganatok.