Une étude pour évaluer l'activité antitumorale, l'innocuité, la pharmacocinétique et les biomarqueurs du zolbetuximab (IMAB362) chez les participants atteints d'adénocarcinome de la jonction gastrique et gastro-œsophagienne (GEJ) positif, métastatique ou avancé non résécable à Claudin (CLDN) (ILUSTRO)

Critère d'intégration:

• Sujet féminin éligible à participer si elle n'est pas enceinte et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs tout au long de la période de traitement et pendant au moins 9 mois après la dernière administration d'oxaliplatine et 6 mois après la dernière administration de tous les autres médicaments à l'étude.
• - Le sujet féminin doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet féminin doit accepter de ne pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 9 mois après l'administration finale d'oxaliplatine et 6 mois après l'administration finale de tous les autres médicaments à l'étude.
• Un sujet masculin sexuellement actif avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
• - Le sujet masculin doit accepter de ne pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires enceintes ou allaitantes doit accepter de rester abstinent ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse ou de la période pendant laquelle la partenaire allaite tout au long de la période d'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet a un adénocarcinome gastrique ou GEJ confirmé histologiquement.
• Le sujet a une maladie confirmée par radiographie, localement avancée, non résécable ou métastatique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• La tumeur du sujet est positive pour CLDN18.2 expression.
• Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement.
• Le sujet a un statut de performance ECOG de 0 à 1.
• Le sujet a prédit une espérance de vie ≥ 12 semaines.

• - Le sujet doit répondre à tous les critères suivants sur la base des tests de laboratoire analysés de manière centralisée ou locale collectés dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. En cas de données multiples du laboratoire central au cours de cette période, les données les plus récentes doivent être utilisées.

  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (la transfusion est autorisée, mais l'Hb post-transfusion [24 heures ou plus après la transfusion] doit être ≥ 9 g/dL)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 × 10^9/L
  • Albumine ≥ 2,5 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN chez les sujets sans métastases hépatiques (≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
  • Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min
  • Temps de prothrombine/rapport normalisé international et temps de thromboplastine partielle ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les sujets recevant un traitement anticoagulant)

Spécifique à la cohorte 1A :

• - Le sujet a une maladie mesurable selon RECIST 1.1 dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude selon l'évaluation de l'investigateur. Pour les sujets avec une seule lésion évaluable et une radiothérapie antérieure ≤ 3 mois avant l'inscription, la lésion doit soit être en dehors du domaine de la radiothérapie antérieure, soit avoir une progression documentée après la radiothérapie.
• - Le sujet a une progression de la maladie pendant ou après au moins 2 régimes antérieurs pour sa maladie avancée, y compris la fluoropyrimidine et la chimiothérapie contenant du platine, et le cas échéant, la thérapie ciblée HER2/neu et tous les effets secondaires associés ont été résolus au grade 1 ou moins.
• Le sujet doit disposer d'un échantillon de tumeur disponible supplémentaire prélevé dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet doit être un candidat approprié pour une biopsie tumorale et est prêt à subir une biopsie tumorale pendant la période de dépistage (le cas échéant) et la période de traitement, comme indiqué dans le calendrier des évaluations.

Spécifique à la cohorte 2 :

• - Le sujet a une maladie mesurable selon RECIST 1.1 dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude selon l'évaluation de l'investigateur. Pour les sujets avec une seule lésion évaluable et une radiothérapie antérieure ≤ 3 mois avant l'inscription, la lésion doit soit être en dehors du domaine de la radiothérapie antérieure, soit avoir une progression documentée après la radiothérapie.
• - Le sujet n'a pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour sa maladie avancée (le sujet peut avoir reçu une chimiothérapie adjuvante néoadjuvante et/ou contenant du fluorouracile tant qu'elle a été terminée ≥ 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude).
• Le sujet a une tumeur gastrique ou GEJ qui est HER2-négative comme déterminé par des tests locaux ou centraux.
• Le sujet doit disposer d'un échantillon de tumeur disponible supplémentaire prélevé dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet doit être un candidat approprié pour une biopsie tumorale et est prêt à subir une biopsie tumorale pendant la période de dépistage (le cas échéant) et la période de traitement, comme indiqué dans le calendrier des évaluations.

Spécifique à la cohorte 3A :

• - Le sujet a une maladie radiologiquement évaluable (mesurable et/ou non mesurable) selon RECIST 1.1, par évaluation locale, ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Pour les sujets avec une seule lésion évaluable et une radiothérapie antérieure ≤ 3 mois avant l'inscription, la lésion doit soit être en dehors du domaine de la radiothérapie antérieure, soit avoir une progression documentée après la radiothérapie.
• - Le sujet a une progression de la maladie pendant ou après au moins 2 régimes antérieurs pour sa maladie avancée, y compris la fluoropyrimidine et la chimiothérapie contenant du platine, et le cas échéant, un traitement ciblant HER2/neu.
• Le sujet n'a pas reçu de traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle.

Spécifique aux cohortes 4A et 4B :

• Le sujet a une maladie radiologiquement évaluable.
• - Le sujet n'a pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour sa maladie avancée.
• Le sujet a une tumeur gastrique ou GEJ qui est HER2-négative comme déterminé par des tests locaux ou centraux.
• Le sujet n'a pas reçu de traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle.

Spécifique à la cohorte 4B uniquement :

• Le sujet doit disposer d'un échantillon de tumeur disponible supplémentaire prélevé dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet doit être un candidat approprié pour une biopsie tumorale et est disposé à subir une biopsie tumorale pendant la période de dépistage (le cas échéant) et la période de traitement.
• Le sujet a une tumeur PD-L1 positive.

Critère d'exclusion:

• Le sujet a déjà eu une réaction allergique grave ou une intolérance aux ingrédients connus du zolbetuximab ou d'autres anticorps monoclonaux, y compris des anticorps humanisés ou chimériques.
• - Le sujet a une hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une contre-indication à tout composant du traitement à l'étude.
• Le sujet a reçu d'autres agents ou dispositifs expérimentaux simultanément ou dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet a reçu un traitement immunosuppresseur systémique, y compris des corticostéroïdes systémiques 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet a un syndrome de sortie gastrique complet ou un syndrome de sortie gastrique partiel avec des vomissements récurrents persistants.
• Le sujet a des saignements gastriques importants et/ou des ulcères gastriques non traités qui empêcheraient le sujet de participer.
• Le sujet a des antécédents de métastases du système nerveux central et/ou de méningite carcinomateuse due à un cancer gastrique/GEJ.
• - Le sujet a des antécédents connus de test positif pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue de l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B positif [AgHBs]) ou de l'hépatite C.
• - Le sujet a eu dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude l'un des éléments suivants : angor instable, infarctus du myocarde, arythmie ventriculaire nécessitant une intervention ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
• - Le sujet a une infection active nécessitant un traitement systémique qui n'a pas complètement disparu dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le sujet a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 3 derniers mois avant le début du traitement à l'étude.
• Le sujet a une maladie ou une comorbidité cliniquement significative qui peut nuire à l'administration sûre du traitement dans le cadre de cette étude ou rendre le sujet inapte à participer à l'étude.
• Le sujet a une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui empêcheraient la conformité à l'étude.
• Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 28 jours avant le début du traitement à l'étude.

• Le sujet n'a pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale majeure ≤ 14 jours avant le début du traitement à l'étude

  • - Le sujet a reçu une radiothérapie pour un adénocarcinome gastrique ou GEJ localement avancé non résécable ou métastatique ≤ 14 jours (cohortes 1 et 3A) et ≤ 28 jours (cohortes 2 et 4A ou 4B) avant le début du traitement de l'étude et n'a PAS récupéré de toute toxicité associée.
  • Le sujet a une autre tumeur maligne, pour laquelle un traitement est nécessaire.

• Cohortes 2 et 4 uniquement, le sujet présente l'un des éléments suivants :

  • Réaction allergique sévère antérieure ou intolérance à l'un des composants de la chimiothérapie mFOLFOX6 dans cette étude
  • Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
  • Neuropathie périphérique connue > Grade 1 (absence de réflexes tendineux profonds car la seule anomalie neurologique ne rend pas le sujet inéligible).
  • Le syndrome d'obstruction sinusoïdale, anciennement connu sous le nom de maladie veino-occlusive, s'il est présent, doit être stable ou s'améliorer.
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives.
  • Intervalle QTc > 450 msec pour les sujets masculins ; Intervalle QTc > 470 msec pour les sujets féminins.
  • Antécédents ou antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital.
  • Arythmies cardiaques nécessitant des médicaments anti-arythmiques (les sujets présentant une fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée pendant> 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude sont éligibles).

• Cohortes 3A, 4A et 4B uniquement, le sujet présente l'un des éléments suivants :

  • Sujets atteints d'une maladie auto-immune ou d'une maladie pulmonaire interstitielle en cours ou antérieure, d'une diverticulite active ou d'une maladie ulcéreuse gastro-intestinale, ou d'une greffe d'organe solide ou de cellules souches (pour la cohorte 4) ou d'autres troubles médicaux non contrôlés ou cliniquement significatifs.
  • Les sujets atteints de diabète sucré de type 1, d'endocrinopathies maintenues de manière stable sous traitement substitutif approprié ou de troubles cutanés (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés.
  • Le sujet a des antécédents connus de réaction d'hypersensibilité grave à un ingrédient connu du pembrolizumab ou du nivolumab.
• Cohorte 4B uniquement : sujet présentant des tumeurs connues à instabilité élevée des microsatellites ou à défaut de réparation des mésappariements.