Studie k posouzení protinádorové aktivity, bezpečnosti, farmakokinetiky a biomarkerů zolbetuximabu (IMAB362) u účastníků s Claudinem (CLDN) 18.2 pozitivním, metastatickým nebo pokročilým neresekovatelným adenokarcinomem žaludku a jícnu (GEJ) (ILUSTRO)

Kritéria pro zařazení:

• Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny ohledně antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 9 měsíců po konečném podání oxaliplatiny a 6 měsíců po konečném podání všech ostatních studovaných léčiv.
• Žena musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a během období studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Žena musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka počínaje screeningem a v průběhu období studie a po dobu 9 měsíců po konečném podání oxaliplatiny a 6 měsíců po konečném podání všech ostatních studovaných léčiv.
• Sexuálně aktivní mužský subjekt s partnerkou (partnerkami), která je v plodném věku, musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Mužský subjekt musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Mužský subjekt s těhotnou nebo kojící partnerkou (partnery) musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent nebo bude používat kondom po dobu těhotenství nebo v době, kdy partnerka kojí po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Subjekt má histologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo GEJ.
• Subjekt má radiograficky potvrzené, lokálně pokročilé, neresekovatelné nebo metastatické onemocnění během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Nádor subjektu je pozitivní na CLDN18.2 výraz.
• Subjekt souhlasí s tím, že se během léčby nezúčastní jiné intervenční studie.
• Subjekt má výkonnostní stav ECOG 0 až 1.
• Subjekt má předpokládanou délku života ≥ 12 týdnů.

• Subjekt musí splňovat všechna následující kritéria na základě centrálně nebo lokálně analyzovaných laboratorních testů shromážděných během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. V případě více centrálních laboratorních údajů během tohoto období by měly být použity nejnovější údaje.

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (transfuze je povolena, ale potransfuzní Hgb [24 hodin nebo později po transfuzi] musí být ≥ 9 g/dl)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 × 10^9/l
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN u subjektů bez jaterních metastáz (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
  • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
  • Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr a parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou subjektů užívajících antikoagulační léčbu)

Specifické pro kohortu 1A:

• Subjekt má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 během 28 dnů před první dávkou studijní léčby podle hodnocení zkoušejícího. U subjektů s pouze 1 hodnotitelnou lézí a předchozí radioterapií ≤ 3 měsíce před zařazením musí být léze buď mimo pole předchozí radioterapie, nebo musí mít zdokumentovanou progresi po radiační terapii.
• Subjekt má progresi onemocnění při nebo po alespoň 2 předchozích režimech pro jeho pokročilé onemocnění, včetně fluoropyrimidinu a chemoterapie obsahující platinu, a pokud je to vhodné, terapie cílená na HER2/neu a všechny související vedlejší účinky vymizely na stupeň 1 nebo méně.
• Subjekt musí mít další dostupný vzorek nádoru odebrán během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt musí být vhodným kandidátem pro biopsii nádoru a může podstoupit biopsii nádoru během období screeningu (pokud je to vhodné) a období léčby, jak je uvedeno v Plánu hodnocení.

Specifické pro kohortu 2:

• Subjekt má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 během 28 dnů před první dávkou studijní léčby podle hodnocení zkoušejícího. U subjektů s pouze 1 hodnotitelnou lézí a předchozí radioterapií ≤ 3 měsíce před zařazením musí být léze buď mimo pole předchozí radioterapie, nebo musí mít zdokumentovanou progresi po radiační terapii.
• Subjekt nedostal předchozí systémovou protirakovinnou terapii pro své pokročilé onemocnění (subjekt mohl dostávat neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapii obsahující fluorouracil, pokud byla dokončena ≥ 6 měsíců před první dávkou studijní léčby).
• Subjekt má žaludeční nebo GEJ nádor, který je HER2-negativní, jak bylo stanoveno lokálním nebo centrálním testováním.
• Subjekt musí mít další dostupný vzorek nádoru odebrán během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt musí být vhodným kandidátem pro biopsii nádoru a může podstoupit biopsii nádoru během období screeningu (pokud je to vhodné) a období léčby, jak je uvedeno v Plánu hodnocení.

Specifické pro kohortu 3A:

• Subjekt má radiologicky hodnotitelné onemocnění (měřitelné a/nebo neměřitelné) podle RECIST 1.1, podle místního hodnocení, ≤ 28 dní před první dávkou studijní léčby. U subjektů s pouze 1 hodnotitelnou lézí a předchozí radioterapií ≤ 3 měsíce před zařazením musí být léze buď mimo pole předchozí radioterapie, nebo musí mít zdokumentovanou progresi po radiační terapii.
• Subjekt má progresi onemocnění při nebo po alespoň 2 předchozích režimech pro jeho pokročilé onemocnění, včetně fluoropyrimidinu a chemoterapie obsahující platinu, a pokud je to vhodné, terapie cílená na HER2/neu.
• Subjekt nebyl předtím léčen inhibitorem kontrolního bodu.

Specifické pro kohortu 4A a 4B:

• Subjekt má radiologicky hodnotitelné onemocnění.
• Subjekt nedostal předchozí systémovou protirakovinnou terapii pro své pokročilé onemocnění.
• Subjekt má žaludeční nebo GEJ nádor, který je HER2-negativní, jak bylo stanoveno lokálním nebo centrálním testováním.
• Subjekt nebyl předtím léčen inhibitorem kontrolního bodu.

Specifické pouze pro kohortu 4B:

• Subjekt musí mít další dostupný vzorek nádoru odebrán během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt musí být vhodným kandidátem na biopsii nádoru a může podstoupit biopsii nádoru během období screeningu (pokud je to vhodné) a období léčby.
• Subjekt má nádor, který je PD-L1 pozitivní.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt měl předchozí závažnou alergickou reakci nebo nesnášenlivost na známé složky zolbetuximabu nebo jiných monoklonálních protilátek, včetně humanizovaných nebo chimérických protilátek.
• Subjekt má známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivitu nebo kontraindikaci na kteroukoli složku studijní léčby.
• Subjekt dostal další zkoumaná činidla nebo zařízení současně nebo během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt dostal systémovou imunosupresivní léčbu, včetně systémových kortikosteroidů 14 dní před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt má kompletní syndrom výtoku žaludku nebo syndrom částečného výtoku žaludku s přetrvávajícím opakujícím se zvracením.
• Subjekt má významné žaludeční krvácení a/nebo neléčené žaludeční vředy, které by mu bránily v účasti.
• Subjekt má v anamnéze metastázy do centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu z rakoviny žaludku/GEJ.
• Subjekt má známou historii pozitivního testu na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známou aktivní hepatitidu B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo infekci hepatitidy C.
• Subjekt měl během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby některý z následujících stavů: nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu, ventrikulární arytmii vyžadující intervenci nebo hospitalizaci pro srdeční selhání.
• Subjekt má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, která zcela neustoupila do 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Subjekt má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledních 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Subjekt má klinicky významné onemocnění nebo komorbiditu, které mohou nepříznivě ovlivnit bezpečné podávání léčby v rámci této studie nebo způsobit, že subjekt není vhodný pro účast ve studii.
• Subjekt má psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by bránily dodržování studie.
• Subjekt měl velký chirurgický zákrok ≤ 28 dní před zahájením studijní léčby.

• Subjekt je bez úplného zotavení po velkém chirurgickém zákroku ≤ 14 dní před zahájením studijní léčby

  • Subjekt podstoupil radioterapii pro lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo GEJ ≤ 14 dnů (Kohorty 1 a 3A) a ≤ 28 dnů (Kohorty 2 a 4A nebo 4B) před zahájením studijní léčby a NEVYHOVIL se z žádné související toxicity.
  • Subjekt má jinou malignitu, pro kterou je nutná léčba.

• Pouze kohorta 2 a 4, předmět má některou z následujících vlastností:

  • Předchozí závažná alergická reakce nebo intolerance na kteroukoli složku chemoterapeutik mFOLFOX6 v této studii
  • Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
  • Známá periferní neuropatie > 1. stupeň (absence hlubokých šlachových reflexů jako jediná neurologická abnormalita neznamená, že subjekt není způsobilý).
  • Syndrom sinusoidální obstrukce, dříve známý jako venookluzivní onemocnění, pokud je přítomen, by měl být stabilní nebo se zlepšovat.
  • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií.
  • QTc interval > 450 ms pro muže; QTc interval > 470 ms pro ženy.
  • Anamnéza nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (vhodní jsou jedinci s fibrilací síní s kontrolovanou frekvencí po dobu > 1 měsíce před první dávkou studijní léčby).

• Pouze kohorty 3A, 4A a 4B, subjekt má některou z následujících vlastností:

  • Subjekty s probíhajícím nebo předchozím autoimunitním onemocněním nebo intersticiálním onemocněním plic, aktivní divertikulitidou nebo gastrointestinálním ulcerativním onemocněním nebo transplantací solidních orgánů nebo kmenových buněk (pro kohortu 4) nebo jinými nekontrolovanými nebo klinicky významnými zdravotními poruchami.
  • Subjekty s diabetes mellitus 1. typu, endokrinopatie stabilně udržované na vhodné substituční terapii nebo kožní poruchy (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, jsou povoleny.
  • Subjekt má v anamnéze vážnou hypersenzitivní reakci na známou složku pembrolizumabu nebo nivolumabu.
• Pouze kohorta 4B: Subjekt se známou nestabilitou mikrosatelitů nebo nádory s nedostatkem opravy v nesouladu.