Badanie mające na celu ocenę aktywności przeciwnowotworowej, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i biomarkerów zolbetuksymabu (IMAB362) u uczestników z klaudyną (CLDN) 18,2 Dodatni, przerzutowy lub zaawansowany nieoperacyjny gruczolakorak żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) (ILUSTRO)

Kryteria przyjęcia:

• Kobieta kwalifikująca się do udziału, jeśli nie jest w ciąży i ma zastosowanie co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 9 miesięcy po ostatnim podaniu oksaliplatyny i 6 miesięcy po ostatnim podaniu wszystkich innych badanych leków.
• Kobieta musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
• Kobieta musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 9 miesięcy po ostatnim podaniu oksaliplatyny i 6 miesięcy po ostatnim podaniu wszystkich innych badanych leków.
• Aktywny seksualnie mężczyzna mający partnerkę (partnerki) w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
• Mężczyzna musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od momentu badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
• Mężczyzna z partnerem (partnerkami) w ciąży lub karmiącym piersią musi wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały okres ciąży lub karmienia piersią przez partnerkę przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
• Podmiot ma histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka żołądka lub GEJ.
• Pacjent ma potwierdzoną radiologicznie, miejscowo zaawansowaną, nieoperacyjną lub przerzutową chorobę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Guz osobnika jest dodatni pod względem CLDN18.2 wyrażenie.
• Uczestnik zgadza się nie uczestniczyć w innym badaniu interwencyjnym podczas leczenia.
• Podmiot ma status sprawności ECOG od 0 do 1.
• Tester przewidział oczekiwaną długość życia ≥ 12 tygodni.

• Uczestnik musi spełniać wszystkie poniższe kryteria w oparciu o centralnie lub lokalnie analizowane testy laboratoryjne zebrane w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku wielu danych z laboratoriów centralnych w tym okresie należy wykorzystać najbardziej aktualne dane.

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl (transfuzja jest dozwolona, ​​ale Hgb po transfuzji [24 godziny lub później po transfuzji] musi wynosić ≥ 9 g/dl)
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 × 10^9/l
  • Albumina ≥ 2,5 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN u osób bez przerzutów do wątroby (≤ 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
  • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
  • Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe)

Specyficzne dla Kohorty 1A:

• Uczestnik ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku według oceny badacza. W przypadku pacjentów z tylko 1 zmianą nadającą się do oceny i wcześniejszą radioterapią ≤ 3 miesiące przed włączeniem, zmiana musi znajdować się poza obszarem wcześniejszej radioterapii lub musi mieć udokumentowaną progresję po radioterapii.
• U osobnika wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po co najmniej 2 wcześniejszych schematach leczenia zaawansowanej choroby, w tym chemioterapii fluoropirymidyną i platyną i, jeśli to właściwe, terapii ukierunkowanej na HER2/neu i wszystkich powiązanych działań niepożądanych ustąpiło do stopnia 1 lub niższego.
• Uczestnik musi mieć dodatkową dostępną próbkę guza pobraną w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
• Uczestnik musi być odpowiednim kandydatem do biopsji guza i może zostać poddany biopsji guza w okresie przesiewowym (jeśli dotyczy) i okresie leczenia, jak wskazano w Harmonogramie ocen.

Specyficzne dla kohorty 2:

• Uczestnik ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku według oceny badacza. W przypadku pacjentów z tylko 1 zmianą nadającą się do oceny i wcześniejszą radioterapią ≤ 3 miesiące przed włączeniem, zmiana musi znajdować się poza obszarem wcześniejszej radioterapii lub musi mieć udokumentowaną progresję po radioterapii.
• Uczestnik nie otrzymał wcześniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu zaawansowanej choroby (osobnik mógł otrzymać chemioterapię uzupełniającą zawierającą neoadjuwant i/lub chemioterapię uzupełniającą zawierającą fluorouracyl, o ile została ona zakończona ≥ 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku).
• Pacjent ma guza żołądka lub guza GEJ, który jest HER2-ujemny, jak określono w testach lokalnych lub centralnych.
• Uczestnik musi mieć dodatkową dostępną próbkę guza pobraną w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
• Uczestnik musi być odpowiednim kandydatem do biopsji guza i może zostać poddany biopsji guza w okresie przesiewowym (jeśli dotyczy) i okresie leczenia, jak wskazano w Harmonogramie ocen.

Specyficzne dla kohorty 3A:

• Uczestnik ma chorobę, którą można ocenić radiologicznie (mierzalną i/lub niemierzalną) zgodnie z RECIST 1.1, według lokalnej oceny, ≤ 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. W przypadku pacjentów z tylko 1 zmianą nadającą się do oceny i wcześniejszą radioterapią ≤ 3 miesiące przed włączeniem, zmiana musi znajdować się poza obszarem wcześniejszej radioterapii lub musi mieć udokumentowaną progresję po radioterapii.
• U osobnika wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po co najmniej 2 wcześniejszych schematach leczenia zaawansowanej choroby, w tym chemioterapii fluoropirymidyną i platyną oraz, jeśli to właściwe, terapii ukierunkowanej na HER2/neu.
• Tester nie otrzymał wcześniejszej terapii inhibitorem punktu kontrolnego.

Specyficzne dla Kohorty 4A i 4B:

• Podmiot ma chorobę, którą można ocenić radiologicznie.
• Osobnik nie otrzymał wcześniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu swojej zaawansowanej choroby.
• Pacjent ma guza żołądka lub guza GEJ, który jest HER2-ujemny, jak określono w testach lokalnych lub centralnych.
• Tester nie otrzymał wcześniejszej terapii inhibitorem punktu kontrolnego.

Specyficzne tylko dla kohorty 4B:

• Uczestnik musi mieć dodatkową dostępną próbkę guza pobraną w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent musi być odpowiednim kandydatem do biopsji guza i może zostać poddany biopsji guza w okresie przesiewowym (jeśli dotyczy) i okresie leczenia.
• Podmiot ma guza, który jest dodatni pod względem PD-L1.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent miał wcześniej ciężką reakcję alergiczną lub nietolerancję na znane składniki zolbetuksymabu lub inne przeciwciała monoklonalne, w tym przeciwciała humanizowane lub chimeryczne.
• Uczestnik zna natychmiastową lub opóźnioną nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do jakiegokolwiek składnika badanego leku.
• Uczestnik otrzymał inne badane środki lub urządzenia jednocześnie lub w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent otrzymał ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną, w tym ogólnoustrojowe kortykosteroidy 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Podmiot ma zespół całkowitego lub częściowego wylotu żołądka z uporczywymi nawracającymi wymiotami.
• Uczestnik ma znaczne krwawienie z żołądka i/lub nieleczone wrzody żołądka, które wykluczyłyby uczestnika z udziału.
• Podmiot ma historię przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych z powodu raka żołądka/GEJ.
• Pacjent ma znany pozytywny wynik testu na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub zapalenie wątroby typu C.
• Uczestnik miał w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku jedną z następujących chorób: niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, arytmię komorową wymagającą interwencji lub hospitalizację z powodu niewydolności serca.
• U osobnika występuje aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która nie ustąpiła całkowicie w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjent ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• U uczestnika występuje klinicznie istotna choroba lub współistniejąca choroba, która może niekorzystnie wpłynąć na bezpieczne prowadzenie leczenia w ramach tego badania lub sprawić, że uczestnik nie będzie się nadawał do udziału w badaniu.
• Podmiot cierpi na chorobę psychiczną lub znajduje się w sytuacji społecznej, która wykluczałaby poddanie się badaniu.
• Uczestnik przeszedł poważną operację chirurgiczną ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Pacjent nie wyzdrowiał całkowicie po dużym zabiegu chirurgicznym ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Uczestnik otrzymał radioterapię z powodu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka GEJ ≤ 14 dni (kohorty 1 i 3A) i ≤ 28 dni (kohorty 2 i 4A lub 4B) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i NIE wyzdrowiał po jakiejkolwiek powiązanej toksyczności.
  • Podmiot ma inny nowotwór złośliwy, który wymaga leczenia.

• Tylko kohorta 2 i 4, pacjent ma którekolwiek z poniższych:

  • Wcześniejsza ciężka reakcja alergiczna lub nietolerancja na którykolwiek składnik chemioterapeutyków mFOLFOX6 w tym badaniu
  • Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
  • Znana neuropatia obwodowa > stopnia 1. (brak odruchów ze ścięgien głębokich jako jedyna nieprawidłowość neurologiczna nie powoduje, że pacjent nie kwalifikuje się).
  • Zespół niedrożności zatok sinusoidalnych, wcześniej znany jako choroba zarostowa żył żylnych, jeśli występuje, powinien być stabilny lub poprawiać się.
  • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu.
  • odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn; Odstęp QTc > 470 ms u kobiet.
  • Historia lub historia rodzinna wrodzonego zespołu długiego QT.
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leków przeciwarytmicznych (pacjenci z migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością akcji serca przez > 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku kwalifikują się).

• Tylko kohorty 3A, 4A i 4B, pacjent ma którekolwiek z poniższych:

  • Pacjenci z trwającą lub przebytą chorobą autoimmunologiczną lub śródmiąższową chorobą płuc, aktywnym zapaleniem uchyłków lub chorobą wrzodową przewodu pokarmowego lub przeszczepem narządu miąższowego lub komórek macierzystych (dla Kohorty 4) lub innymi niekontrolowanymi lub istotnymi klinicznie zaburzeniami medycznymi.
  • Dopuszczone są osoby z cukrzycą typu 1, endokrynopatiami trwale utrzymującymi się na odpowiedniej terapii zastępczej lub chorobami skóry (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego.
  • Pacjent ma historię poważnej reakcji nadwrażliwości na znany składnik pembrolizumabu lub niwolumabu.
• Tylko kohorta 4B: pacjent ze znanymi nowotworami o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej lub z niedoborem naprawy niedopasowania.