Исследование по оценке противоопухолевой активности, безопасности, фармакокинетики и биомаркеров золбетуксимаба (IMAB362) у участников с клаудином (CLDN) 18.2 Положительная, метастатическая или далеко зашедшая неоперабельная аденокарцинома желудка и желудочно-пищеводного соединения (GEJ) (ILUSTRO)

Критерии включения:

• Женщина-субъект, имеющая право на участие, если она не беременна и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение всего периода лечения и в течение как минимум 9 месяцев после последнего введения оксалиплатина и 6 месяцев после последнего введения всех других исследуемых препаратов.
• Субъект женского пола должен согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъект женского пола должен дать согласие не сдавать яйцеклетки, начиная со скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 9 месяцев после последнего введения оксалиплатина и 6 месяцев после последнего введения всех других исследуемых препаратов.
• Сексуально активный субъект мужского пола с партнершей (партнерами), способной к деторождению, должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект мужского пола должен дать согласие не сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект мужского пола с беременным или кормящим партнером (партнерами) должен согласиться воздерживаться или использовать презерватив в течение всей беременности или во время грудного вскармливания партнера в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• У субъекта гистологически подтвержденная аденокарцинома желудка или GEJ.
• У субъекта имеется рентгенологически подтвержденное местно-распространенное, нерезектабельное или метастатическое заболевание в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Опухоль субъекта положительна на CLDN18.2. выражение.
• Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время лечения.
• Состояние субъекта по шкале ECOG от 0 до 1.
• Субъект прогнозирует ожидаемую продолжительность жизни ≥ 12 недель.

• Субъект должен соответствовать всем следующим критериям, основанным на централизованном или локальном анализе лабораторных тестов, собранных в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. В случае получения данных из нескольких центральных лабораторий за этот период следует использовать самые последние данные.

  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (переливание разрешено, но посттрансфузионный Hgb [через 24 часа после переливания] должен быть ≥ 9 г/дл)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
  • Тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л
  • Альбумин ≥ 2,5 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН у субъектов без метастазов в печени (≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
  • Протромбиновое время/международное нормализованное отношение и частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию)

Характерно для когорты 1A:

• У субъекта имеется поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата по оценке исследователя. Для субъектов только с 1 поддающимся оценке поражением и предшествующей лучевой терапией ≤ 3 месяцев до включения в исследование поражение должно либо находиться за пределами области предшествующей лучевой терапии, либо иметь задокументированное прогрессирование после лучевой терапии.
• Субъект имеет прогрессирование заболевания во время или после по крайней мере 2 предшествующих схем лечения запущенного заболевания, включая фторпиримидин и химиотерапию, содержащую платину, и, при необходимости, терапию, направленную на HER2/neu, и все связанные побочные эффекты разрешились до степени 1 или ниже.
• Субъект должен иметь дополнительный доступный образец опухоли, собранный в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект должен быть подходящим кандидатом на биопсию опухоли и иметь возможность пройти биопсию опухоли в течение периода скрининга (если применимо) и периода лечения, как указано в Графике оценок.

Конкретно для когорты 2:

• У субъекта имеется поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата по оценке исследователя. Для субъектов только с 1 поддающимся оценке поражением и предшествующей лучевой терапией ≤ 3 месяцев до включения в исследование поражение должно либо находиться за пределами области предшествующей лучевой терапии, либо иметь задокументированное прогрессирование после лучевой терапии.
• Субъект ранее не получал системную противораковую терапию по поводу запущенного заболевания (субъект мог получать неоадъювантную и/или фторурацилсодержащую адъювантную химиотерапию, если она была завершена за ≥ 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения).
• У субъекта опухоль желудка или GEJ, которая является HER2-отрицательной, как определено местным или центральным тестированием.
• Субъект должен иметь дополнительный доступный образец опухоли, собранный в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект должен быть подходящим кандидатом на биопсию опухоли и иметь возможность пройти биопсию опухоли в течение периода скрининга (если применимо) и периода лечения, как указано в Графике оценок.

Конкретно для когорты 3A:

• Субъект имеет заболевание, поддающееся радиологической оценке (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению) в соответствии с RECIST 1.1, согласно местной оценке, ≤ 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Для субъектов только с 1 поддающимся оценке поражением и предшествующей лучевой терапией ≤ 3 месяцев до включения в исследование поражение должно либо находиться за пределами области предшествующей лучевой терапии, либо иметь задокументированное прогрессирование после лучевой терапии.
• Субъект имеет прогрессирование заболевания во время или после по крайней мере 2 предыдущих схем лечения запущенного заболевания, включая фторпиримидиновую и химиотерапию, содержащую платину, и, при необходимости, терапию, направленную на HER2/neu.
• Субъект ранее не получал терапию ингибиторами контрольных точек.

Конкретно для когорт 4A и 4B:

• У субъекта заболевание, поддающееся радиологической оценке.
• Субъект ранее не получал системную противораковую терапию по поводу запущенного заболевания.
• У субъекта опухоль желудка или GEJ, которая является HER2-отрицательной, как определено местным или центральным тестированием.
• Субъект ранее не получал терапию ингибиторами контрольных точек.

Только для когорты 4B:

• Субъект должен иметь дополнительный доступный образец опухоли, собранный в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект должен быть подходящим кандидатом на биопсию опухоли и иметь возможность пройти биопсию опухоли в течение периода скрининга (если применимо) и периода лечения.
• У субъекта опухоль, положительная по PD-L1.

Критерий исключения:

• У субъекта ранее была тяжелая аллергическая реакция или непереносимость известных ингредиентов золбетуксимаба или других моноклональных антител, включая гуманизированные или химерные антитела.
• У субъекта была известная немедленная или отсроченная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту исследуемого лечения.
• Субъект получал другие исследуемые агенты или устройства одновременно или в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект получал системную иммуносупрессивную терапию, включая системные кортикостероиды, за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта синдром полного выхода желудка или синдром частичного выхода желудка с постоянной периодической рвотой.
• У субъекта значительное желудочное кровотечение и/или невылеченная язва желудка, что исключает участие субъекта.
• У субъекта в анамнезе были метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит от рака желудка/ГЭП.
• Субъект имеет в анамнезе положительный результат теста на инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный активный гепатит В (положительный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или инфекцию гепатита С.
• У субъекта в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата было любое из следующего: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия, требующая вмешательства или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
• У субъекта активная инфекция, требующая системной терапии, которая не прошла полностью в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъект имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Субъект имеет клинически значимое заболевание или сопутствующую патологию, которые могут отрицательно сказаться на безопасном проведении лечения в рамках этого исследования или сделать субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Субъект имеет психическое заболевание или социальные ситуации, которые препятствуют соблюдению требований исследования.
• Субъект перенес серьезную хирургическую операцию ≤ 28 дней до начала исследуемого лечения.

• Субъект не полностью восстановился после серьезной хирургической процедуры ≤ 14 дней до начала исследуемого лечения.

  • Субъект получил лучевую терапию по поводу местнораспространенной нерезектабельной или метастатической аденокарциномы желудка или аденокарциномы GEJ ≤ 14 дней (группы 1 и 3A) и ≤ 28 дней (группы 2 и 4A или 4B) ​​до начала исследуемого лечения и НЕ оправился от какой-либо связанной с этим токсичности.
  • У субъекта другое злокачественное новообразование, от которого требуется лечение.

• Только когорта 2 и 4, субъект имеет любое из следующего:

  • Предыдущая тяжелая аллергическая реакция или непереносимость любого компонента химиотерапевтического препарата mFOLFOX6 в этом исследовании.
  • Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).
  • Известная периферическая невропатия > 1 степени (отсутствие глубоких сухожильных рефлексов как единственная неврологическая аномалия не делает субъект неприемлемым).
  • Синусоидальный синдром обструкции, ранее известный как веноокклюзионная болезнь, если он присутствует, должен быть стабильным или улучшаться.
  • История клинически значимых желудочковых аритмий.
  • интервал QTc > 450 мс для мужчин; Интервал QTc > 470 мсек для женщин.
  • История или семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (подходят субъекты с фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой в течение > 1 месяца до первой дозы исследуемого лечения).

• Только когорты 3A, 4A и 4B, субъект имеет любое из следующего:

  • Субъекты с текущим или предшествующим аутоиммунным заболеванием или интерстициальным заболеванием легких, активным дивертикулитом или язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта, трансплантацией паренхиматозных органов или стволовых клеток (для когорты 4) или другими неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями.
  • Допускаются субъекты с сахарным диабетом 1 типа, эндокринопатиями, стабильно поддерживаемыми соответствующей заместительной терапией, или кожными заболеваниями (например, витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения.
  • Субъект имел в анамнезе серьезную реакцию гиперчувствительности на известный ингредиент пембролизумаба или ниволумаба.
• Только когорта 4B: Субъект с известными опухолями с высокой микросателлитной нестабильностью или несоответствующей репарацией.