Um estudo para avaliar a atividade antitumoral, segurança, farmacocinética e biomarcadores de Zolbetuximab (IMAB362) em participantes com Claudin (CLDN) 18.2 Adenocarcinoma positivo, metastático ou avançado irressecável da junção gástrica e gastroesofágica (GEJ) (ILUSTRO)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo feminino elegível para participar se não estiver grávida e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante todo o período de tratamento e por pelo menos 9 meses após a administração final de oxaliplatina e 6 meses após a administração final de todos os outros medicamentos do estudo.
• A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino deve concordar em não doar óvulos começando na triagem e durante todo o período do estudo, e por 9 meses após a administração final de oxaliplatina e 6 meses após a administração final de todos os outros medicamentos do estudo.
• Um sujeito masculino sexualmente ativo com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
• O indivíduo do sexo masculino deve concordar em não doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
• Indivíduo do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) ou lactante(s) deve concordar em permanecer abstinente ou usar preservativo durante a gravidez ou durante o período de amamentação durante o período do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito tem adenocarcinoma gástrico ou GEJ confirmado histologicamente.
• O sujeito tem doença confirmada radiograficamente, localmente avançada, irressecável ou metastática dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O tumor do sujeito é positivo para CLDN18.2 expressão.
• O sujeito concorda em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento.
• O sujeito tem status de desempenho ECOG de 0 a 1.
• O sujeito previu expectativa de vida ≥ 12 semanas.

• O sujeito deve atender a todos os critérios a seguir com base nos testes laboratoriais analisados ​​centralmente ou localmente coletados dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. No caso de vários dados laboratoriais centrais dentro desse período, os dados mais recentes devem ser usados.

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (a transfusão é permitida, mas a Hgb pós-transfusão [24 horas ou mais após a transfusão] deve ser ≥ 9 g/dL)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
  • Albumina ≥ 2,5 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN em indivíduos sem metástases hepáticas (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas)
  • Depuração estimada de creatinina ≥ 30 mL/min
  • Tempo de protrombina/razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 × LSN (exceto para indivíduos recebendo terapia de anticoagulação)

Específico para Coorte 1A:

• O sujeito tem doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo por avaliação do investigador. Para indivíduos com apenas 1 lesão avaliável e radioterapia anterior ≤ 3 meses antes da inscrição, a lesão deve estar fora do campo da radioterapia anterior ou deve ter progressão documentada após a radioterapia.
• O sujeito tem progressão da doença em ou após pelo menos 2 regimes anteriores para sua doença avançada, incluindo fluoropirimidina e quimioterapia contendo platina e, se apropriado, terapia direcionada a HER2/neutro e todos os efeitos colaterais associados foram resolvidos para grau 1 ou menos.
• O sujeito deve ter uma amostra de tumor disponível adicional coletada dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito deve ser um candidato adequado para uma biópsia de tumor e é passível de passar por uma biópsia de tumor durante o período de triagem (se aplicável) e o período de tratamento, conforme indicado no Cronograma de Avaliações.

Específico para Coorte 2:

• O sujeito tem doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo por avaliação do investigador. Para indivíduos com apenas 1 lesão avaliável e radioterapia anterior ≤ 3 meses antes da inscrição, a lesão deve estar fora do campo da radioterapia anterior ou deve ter progressão documentada após a radioterapia.
• O sujeito não recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior para sua doença avançada (o sujeito pode ter recebido quimioterapia adjuvante neoadjuvante e/ou contendo fluorouracil, desde que tenha sido concluída ≥ 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo).
• O sujeito tem um tumor gástrico ou GEJ que é HER2-negativo, conforme determinado por testes locais ou centrais.
• O sujeito deve ter uma amostra de tumor disponível adicional coletada dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito deve ser um candidato adequado para uma biópsia de tumor e é passível de passar por uma biópsia de tumor durante o período de triagem (se aplicável) e o período de tratamento, conforme indicado no Cronograma de Avaliações.

Específico para Coorte 3A:

• O sujeito tem doença avaliável radiologicamente (mensurável e/ou não mensurável) de acordo com RECIST 1.1, por avaliação local, ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para indivíduos com apenas 1 lesão avaliável e radioterapia anterior ≤ 3 meses antes da inscrição, a lesão deve estar fora do campo da radioterapia anterior ou deve ter progressão documentada após a radioterapia.
• O sujeito tem progressão da doença em ou após pelo menos 2 regimes anteriores para sua doença avançada, incluindo fluoropirimidina e quimioterapia contendo platina e, se apropriado, terapia HER2/neu-direcionada.
• O sujeito não recebeu terapia anterior com inibidor de checkpoint.

Específico para Coorte 4A e 4B:

• O sujeito tem doença avaliável radiologicamente.
• O sujeito não recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior para sua doença avançada.
• O sujeito tem um tumor gástrico ou GEJ que é HER2-negativo, conforme determinado por testes locais ou centrais.
• O sujeito não recebeu terapia anterior com inibidor de checkpoint.

Específico apenas para a Coorte 4B:

• O sujeito deve ter uma amostra de tumor disponível adicional coletada dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito deve ser um candidato apropriado para uma biópsia de tumor e pode ser submetido a uma biópsia de tumor durante o período de triagem (se aplicável) e o período de tratamento.
• O sujeito tem um tumor que é PD-L1 positivo.

Critério de exclusão:

• O sujeito teve reação alérgica grave anterior ou intolerância a ingredientes conhecidos de zolbetuximabe ou outros anticorpos monoclonais, incluindo anticorpos humanizados ou quiméricos.
• O sujeito conhece hipersensibilidade imediata ou tardia ou contra-indicação a qualquer componente do tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu outros agentes ou dispositivos experimentais simultaneamente ou dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu terapia imunossupressora sistêmica, incluindo corticosteróides sistêmicos 14 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo.
• O sujeito tem uma síndrome de saída gástrica completa ou uma síndrome de saída gástrica parcial com vômitos recorrentes persistentes.
• O sujeito tem sangramento gástrico significativo e/ou úlceras gástricas não tratadas que impediriam a participação do sujeito.
• O sujeito tem histórico de metástases do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa de câncer gástrico/GEJ.
• O sujeito tem um histórico conhecido de teste positivo para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa conhecida (antígeno de superfície positivo para hepatite B [HBsAg]) ou infecção por hepatite C.
• O sujeito teve dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo qualquer um dos seguintes: angina instável, infarto do miocárdio, arritmia ventricular que requer intervenção ou hospitalização por insuficiência cardíaca.
• O sujeito tem infecção ativa que requer terapia sistêmica que não foi completamente resolvida dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O sujeito tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• O sujeito tem uma doença ou comorbidade clinicamente significativa que pode afetar adversamente a administração segura do tratamento neste estudo ou tornar o sujeito inadequado para a participação no estudo.
• O sujeito tem doença psiquiátrica ou situações sociais que impediriam a adesão ao estudo.
• O sujeito teve um grande procedimento cirúrgico ≤ 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

• O sujeito está sem recuperação completa de um grande procedimento cirúrgico ≤ 14 dias antes do início do tratamento do estudo

  • O sujeito recebeu radioterapia para adenocarcinoma gástrico localmente avançado irressecável ou metastático ou GEJ ≤ 14 dias (Coortes 1 e 3A) e ≤ 28 dias (Coortes 2 e 4A ou 4B) antes do início do tratamento do estudo e NÃO se recuperou de qualquer toxicidade relacionada.
  • O sujeito tem outra malignidade, para a qual é necessário tratamento.

• Coorte 2 e 4 Apenas, o sujeito tem qualquer um dos seguintes:

  • Reação alérgica grave prévia ou intolerância a qualquer componente dos quimioterápicos mFOLFOX6 neste estudo
  • Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD).
  • Neuropatia periférica conhecida > Grau 1 (ausência de reflexos tendinosos profundos como a única anormalidade neurológica não torna o sujeito inelegível).
  • A síndrome de obstrução sinusoidal, anteriormente conhecida como doença veno-oclusiva, se presente, deve estar estável ou melhorando.
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas.
  • Intervalo QTc > 450 ms para indivíduos do sexo masculino; Intervalo QTc > 470 ms para mulheres.
  • História ou história familiar de síndrome do QT longo congênito.
  • Arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo são elegíveis).

• Coortes 3A, 4A e 4B Apenas, o sujeito tem um dos seguintes:

  • Indivíduos com doença autoimune em curso ou anterior ou doença pulmonar intersticial, diverticulite ativa ou doença ulcerativa gastrointestinal, ou órgão sólido ou transplante de células-tronco (para Coorte 4) ou outros distúrbios médicos não controlados ou clinicamente significativos.
  • Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, endocrinopatias mantidas de forma estável com terapia de reposição apropriada ou distúrbios da pele (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico são permitidos.
  • O sujeito tem histórico conhecido de reação de hipersensibilidade grave a um ingrediente conhecido de pembrolizumabe ou nivolumabe.
• Apenas Coorte 4B: Indivíduo com tumores com alta instabilidade conhecida de microssatélites ou deficiência de reparo de incompatibilidade.