Israelisches multiethnisches hundertjähriges Projekt (IMECP)

Die Zahl der Männer und Frauen, die ein hohes Alter erreichen, nimmt in den entwickelten Ländern rapide zu, und die Lebenserwartung hat sich seit Anfang des letzten Jahrhunderts bereits verdoppelt. Parallel dazu ist der Anteil derer, die ohne größere gesundheitliche Komplikationen bis ins hohe Alter überlebt haben, immer häufiger geworden. Dieses Phänomen hat zu konzertierten Forschungsbemühungen geführt, um die Korrelate und Mechanismen der verlängerten menschlichen Langlebigkeit und des gesunden Alterns zu verstehen. Jahrzehntelang hat die Public-Health-Perspektive betont, dass Umwelt- und Lebensstilfaktoren positive Auswirkungen auf die Gesundheit und Krankheitsprävention in der Allgemeinbevölkerung haben. Wichtige biologische Erkenntnisse wurden durch die Untersuchung der genetischen Grundlage von Langlebigkeit und gesundem Altern gewonnen, insbesondere bei Personen, die einen günstigen Phänotyp für gesundes Altern aufweisen. Epigenetik, definiert als vererbbare Veränderungen der Genfunktion oder des Phänotyps ohne DNA-Sequenzänderungen, hat das Konzept revolutioniert, wie die Genetik das Krankheitsrisiko beeinflusst. Es wurde gezeigt, dass Epigenetik mit Krebsrisiko und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wird. Darüber hinaus scheinen epigenetische Veränderungen an bestimmten Stellen mit dem Alter zuzunehmen, daher können sie als Indizes für das chronologische Alter dienen. Dieser Hintergrund hat uns zu unseren zentralen Hypothesen geführt, dass: i) epigenetische Veränderungen im Zusammenhang mit gesundem Altern als Marker für eine gesunde Lebensspanne dienen könnten und ii) die epigenetischen Veränderungen einen der zentralen Mechanismen darstellen könnten, durch die das Altern für viele Altersgruppen prädisponiert. verwandte Krankheiten und wirkt sich daher auf das gesunde Altern aus. Wir schlagen vor, diese Hypothesen innerhalb der multiethnischen hundertjährigen Studienkohorte Israels zu testen (die alle Bürger Israels umfasst, die älter als 95 Jahre sind; schätzungsweise 1 von 5000 der Bevölkerung). Wir werden genomische Methylierungsveränderungen in drei großen Untergruppen systematisch bewerten, was drei wichtige Punkte in der menschlichen Lebensspanne bedeutet: Alter 60 ± 5 Jahre (führendes Alter für den Beginn altersassoziierter Krankheiten und wird auch als der Beginn des Alters angesehen, Alter 80 ± 5 Jahre (durchschnittliche Lebenserwartung in der westlichen Welt) und Alter 100 ± 5 Jahre (außergewöhnliche Langlebigkeit). Unsere Hundertjährigen umfassen 3 Untergruppen: ÜBERLEBENDE: diejenigen, die trotz frühem Einsetzen kognitiver Beeinträchtigung, funktioneller Behinderung oder schwerer altersassoziierter Krankheiten wie Diabetes, Gefäßerkrankungen oder Krebs zu Beginn des Alters, d von 60 ± 5 Jahren (also lange Lebensdauer, aber kurze gesunde Lebensdauer). VERZÖGERER: Personen, die altersbedingte Krankheiten oder kognitive/körperliche Behinderungen viel später als die Kontrollpopulation entwickeln, d. h. im Alter von 80 ± 5 Jahren anstelle von 60 Jahren (daher haben sie eine längere gesunde Lebenserwartung). DODGERS: diejenigen, die während ihrer gesamten Lebensspanne keine altersbedingten Krankheiten oder kognitiven/körperlichen Behinderungen entwickeln. Wir werden diese Gruppen mit gesunden Kontrollpersonen ohne familiäre Langlebigkeit in zwei Referenzgruppen vergleichen, nämlich 60 ± 5 Jahre und 80 ± 5 Jahre, und sie mit den Gruppen der Überlebenden bzw. Verzögerer vergleichen. Wir sagen voraus, dass Probanden im Gegensatz zu gesunden Probanden Unterschiede in der Methylierung an voneinander verschiedenen Stellen aufweisen werden.

Dementsprechend sind unsere vorgeschlagenen Ziele:

1. Charakterisierung der israelischen multiethnischen hundertjährigen Studienkohorte (I-MECS).
2. Um Epigenom-Methylierungsvarianten in fünf verschiedenen Gruppen zu screenen, zu katalogisieren und zu kommentieren (a. Überlebende, geb. Verzögerer, c. Dodgers, d. 60±5YO gesunde Kontrolle und e. 80±5YO gesunde Kontrollen).
3. Zur Validierung differentieller methylierter Loci durch Einstufung und Priorisierung mit MassARRAY von Sequenom.
4. Exploratives Ziel (abhängig von Zeit und verfügbarer Finanzierung) - Bestimmung von Expressionsmustern unter Verwendung eines qRT-PCR (Polymerase Chain Reaction) Roche Light-Cycler der in den Zielen 1, 2 und 3 identifizierten epigenetischen Kandidatenloci sowie spezifischer Gene (wie z Desoxyribonukleinsäure-Methyltransferase und Tumorsuppressorgene) in Blutzellen der anfänglich gescreenten Population.

Um unsere Hypothesen zu testen, schlagen wir vor, einen neuartigen genomweiten Methylierungsassay mit hohem Durchsatz, nämlich HELPtag, einzusetzen. Darüber hinaus werden wir eine Kombination aus epigenomweiten Assoziationsstudien (EWAS) verwenden, um die charakteristischsten epigenetischen Loci zu identifizieren, die die größte unterschiedliche Methylierung aufweisen. Anschließend führen wir mit MassARRAY eine Multi-Locus-Validierung für den Methylierungsstatus durch.