Izraelski wieloetniczny projekt stulecia (IMECP)

W krajach rozwiniętych gwałtownie wzrasta liczba mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, a oczekiwana długość życia już się podwoiła od początku ubiegłego stulecia. Równolegle zwiększa się odsetek osób, które dożyły zaawansowanej starości bez poważnych komplikacji zdrowotnych. Zjawisko to doprowadziło do skoordynowanych wysiłków badawczych w celu zrozumienia korelatów i mechanizmów przedłużonej długowieczności człowieka i zdrowego starzenia się. Przez dziesięciolecia perspektywa zdrowia publicznego podkreślała, że ​​czynniki środowiskowe i styl życia mają korzystny wpływ na zdrowie i zapobieganie chorobom w populacji ogólnej. Dokonano ważnych spostrzeżeń biologicznych, badając genetyczne podstawy długowieczności i zdrowego starzenia się, zwłaszcza wśród osób, które wykazują korzystny fenotyp zdrowego starzenia się. Epigenetyka, zdefiniowana jako dziedziczne zmiany w funkcji genów lub fenotypach, przy braku zmian w sekwencji DNA, zrewolucjonizowała koncepcję wpływu genetyki na ryzyko choroby. Wykazano, że epigenetyka jest związana z ryzykiem raka i zaburzeniami autoimmunologicznymi. Co więcej, zmiany epigenetyczne w określonych miejscach wydają się zwiększać wraz z wiekiem, dlatego mogą służyć jako wskaźniki wieku chronologicznego. To tło doprowadziło nas do naszych głównych hipotez, że: i) zmiany epigenetyczne związane ze zdrowym starzeniem się mogą służyć jako markery zdrowej długości życia oraz ii) zmiany epigenetyczne mogą reprezentować jeden z głównych mechanizmów, dzięki którym starzenie się predysponuje do wielu wiekowych powiązanych chorób, a tym samym wpływa na zdrowe starzenie się. Proponujemy przetestować te hipotezy w izraelskiej wieloetnicznej kohorcie badawczej stulatków (która obejmuje wszystkich obywateli Izraela> 95 lat; szacuje się, że 1 na 5000 populacji). Będziemy systematycznie oceniać zmiany metylacji genomu w trzech głównych podgrupach, które oznaczają trzy główne punkty w życiu człowieka: Wiek 60±5 lat (wiodący wiek wystąpienia chorób związanych z wiekiem, a także uważany za początek starości, wiek 80±5 lat 5 lat (średnia długość życia w świecie zachodnim) i wiek 100 ± 5 lat (wyjątkowa długowieczność). Nasi stulatkowie dzielą się na 3 podgrupy: Ocaleni: ci, którzy przeżyją i staną się stulatkami pomimo wczesnego wystąpienia zaburzeń poznawczych, niepełnosprawności funkcjonalnej lub poważnych chorób związanych z wiekiem, takich jak cukrzyca, choroby naczyniowe czy nowotwory, na początku starości, tj. wieku 60±5 lat (a więc długie życie, ale krótkie zdrowe życie). OPÓŹNIAJĄCY: ci, u których choroby związane z wiekiem lub niepełnosprawność poznawcza/fizyczna rozwijają się znacznie później niż populacja kontrolna, tj. DODGERS: ci, u których nie rozwinęły się choroby związane z wiekiem lub niepełnosprawność poznawcza/fizyczna przez całe życie. Porównamy te grupy ze zdrowymi kontrolami bez historii długowieczności w rodzinie w dwóch grupach referencyjnych, mianowicie 60 ± 5 lat i 80 ± 5 lat, porównując je odpowiednio z grupami, które przeżyły i opóźniały. Przewidujemy, że osoby będą wykazywać różnice w metylacji w miejscach różnych od siebie, w przeciwieństwie do osób zdrowych.

W związku z tym proponowane przez nas cele to:

1. Aby scharakteryzować izraelską wieloetniczną stuletnią kohortę badawczą (I-MECS).
2. Aby przeszukiwać, katalogować i opisywać warianty metylacji epigenomu w pięciu różnych grupach (a. Ocaleni, b. Opóźniacze, ok. Dodgers, D. 60±5YO zdrowa kontrola i e. zdrowe kontrole 80±5YO).
3. Aby zweryfikować zróżnicowane metylowane loci poprzez uszeregowanie i ustalenie priorytetów za pomocą MassARRAY firmy Sequenom.
4. Cel eksploracyjny (w zależności od czasu i dostępności środków finansowych) - Ustalenie wzorców ekspresji przy użyciu lekkiego cyklera qRT-PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) firmy Roche dla kandydujących loci epigenetycznych zidentyfikowanych w celach 1, 2 i 3, jak również określonych genów (takich jak metylotransferazy kwasu dezoksyrybonukleinowego i genów supresorowych guza) w komórkach krwi początkowo badanej populacji.

Aby przetestować nasze hipotezy, proponujemy zastosowanie nowatorskiego, wysokowydajnego testu metylacji obejmującego cały genom, a mianowicie HELPtag. Dodatkowo wykorzystamy kombinację badań asocjacyjnych obejmujących cały epigenom (EWAS), aby zidentyfikować najbardziej charakterystyczne loci epigenetyczne, które wykazują największą zróżnicowaną metylację. Następnie przeprowadzimy walidację wielu locus dla statusu metylacji przy użyciu MassARRAY.