Israelsk multietnisk hundredåringsprojekt (IMECP)

Antallet af mænd og kvinder, der når høj alder, er hastigt stigende i de udviklede lande, og den forventede levetid er allerede fordoblet siden begyndelsen af ​​forrige århundrede. Sideløbende hermed er andelen af ​​dem, der har overlevet til høj alderdom uden større helbredsmæssige komplikationer, blevet stadig mere almindelig. Dette fænomen har ført til en fælles forskningsindsats for at forstå korrelaterne og mekanismerne bag forlænget menneskelig levetid og sund aldring. I årtier har folkesundhedsperspektivet lagt vægt på miljø- og livsstilsfaktorer som havende gavnlige effekter på sundhed og sygdomsforebyggelse i den generelle befolkning. Vigtig biologisk indsigt er opnået ved at undersøge det genetiske grundlag for lang levetid og sund aldring, især blandt individer, der viser en gunstig sund aldringsfænotype. Epigenetik, defineret som arvelige ændringer i genfunktion eller fænotyper, i fravær af DNA-sekvensændringer, har revolutioneret konceptet om, hvordan genetik påvirker sygdomsrisikoen. Epigenetik har vist sig at være forbundet med kræftrisiko og autoimmunitetsforstyrrelser. Desuden ser epigenetiske ændringer på specifikke steder ud til at stige med alderen, og derfor kan de tjene som indeks for kronologisk alder. Denne baggrund har ført os til vores centrale hypoteser om, at: i) epigenetiske ændringer forbundet med sund aldring kunne tjene som markører for en sund levetid, og ii) de epigenetiske ændringer kan repræsentere en af ​​de centrale mekanismer, hvorved aldring disponerer for mange alders- relaterede sygdomme, og påvirker derfor sund aldring. Vi foreslår at teste disse hypoteser inden for den multi-etniske 100-årige undersøgelseskohorte i Israel (som omfatter alle borgere i Israel >95 år gamle; anslået 1 ud af 5000 af befolkningen). Vi vil systematisk vurdere genomiske methyleringsændringer i tre store undergrupper, hvilket betyder tre hovedpunkter i menneskets levetid: Alder 60±5 år (første alder for debut af aldersassocierede sygdomme og anses også for at repræsentere begyndelsen af ​​alderdom, alder 80± 5 år (gennemsnitlig forventet levetid i den vestlige verden) og alder 100±5 år (exceptionel levetid). Vores 100-årige omfatter 3 undergrupper: OVERLEVENDE: dem, der overlever og bliver 100-årige på trods af tidlig indtræden af ​​kognitiv svækkelse, funktionsnedsættelse eller alvorlige aldersrelaterede sygdomme, såsom diabetes, karsygdomme eller cancer, i begyndelsen af ​​alderdommen, dvs. på 60±5 år (altså lang levetid, men kort sund levetid). FORSINKELSER: dem, der udvikler aldersrelaterede sygdomme eller kognitiv/fysisk funktionsnedsættelse meget senere end kontrolpopulationen, dvs. i en alder af 80±5 år i stedet for 60 år (har derfor en længere sund levetid). DODGERS: dem, der ikke udvikler aldersrelaterede sygdomme eller kognitive/fysiske handicap gennem hele deres levetid. Vi vil sammenligne disse grupper med raske kontroller uden familiehistorie med lang levetid i to referencegrupper, nemlig 60±5 år og 80±5 år, sammenligne dem med henholdsvis overlevende og forsinkere grupper. Vi forudser, at forsøgspersoner vil udvise forskelle i methylering på steder, der er forskellige fra hinanden, i modsætning til raske forsøgspersoner.

Derfor er vores foreslåede mål:

1. At karakterisere Israels multietniske hundredårige studiekohorte (I-MECS).
2. At screene, katalogisere og annotere epigenom-methyleringsvarianter i fem forskellige grupper (a. Efterladte, f. Forsinkere, c. Dodgers, d. 60±5-årig sund kontrol, og e. 80±5-årige sunde kontroller).
3. At validere differentielle methylerede loci ved at rangere og prioritere ved hjælp af Sequenoms MassARRAY.
4. Udforskningsmål (afhænger af tid og finansieringstilgængelighed) - At etablere ekspressionsmønstre ved hjælp af en qRT-PCR (Polymerase Chain Reaction) Roche light-cycler af de kandidat epigenetiske loci identificeret i mål 1, 2 og 3 samt specifikke gener (som f.eks. deoxyribonukleinsyremethyltransferase og tumorsuppressorgener) i blodceller fra den oprindeligt screenede population.

For at teste vores hypoteser foreslår vi at anvende en ny high-throughput genomomfattende methyleringsanalyse, nemlig HELPtag. Derudover vil vi bruge en kombination af epigenom-wide associationsstudier (EWAS) til at identificere de mest karakteristiske epigenetiske loci, der viser størst differentiel methylering. Vi vil derefter udføre multi-locus-validering for methyleringsstatus ved hjælp af MassARRAY.