Progetto centenario multietnico israeliano (IMECP)

Il numero di uomini e donne che raggiungono l'età avanzata è in rapido aumento nei paesi sviluppati e l'aspettativa di vita è già raddoppiata dall'inizio del secolo scorso. Parallelamente, la proporzione di coloro che sono sopravvissuti fino alla vecchiaia avanzata senza gravi complicazioni di salute è diventata sempre più comune. Questo fenomeno ha portato a sforzi di ricerca concertati per comprendere le correlazioni ei meccanismi della longevità umana estesa e dell'invecchiamento in buona salute. Per decenni la prospettiva della salute pubblica ha enfatizzato i fattori ambientali e dello stile di vita come aventi effetti benefici sulla salute e sulla prevenzione delle malattie nella popolazione generale. Importanti intuizioni biologiche sono state raggiunte esaminando le basi genetiche della longevità e dell'invecchiamento sano, specialmente tra gli individui che dimostrano un fenotipo di invecchiamento sano favorevole. L'epigenetica, definita come cambiamenti ereditabili nella funzione genica o nei fenotipi, in assenza di cambiamenti nella sequenza del DNA, ha rivoluzionato il concetto di come la genetica influenza il rischio di malattia. È stato dimostrato che l'epigenetica è associata al rischio di cancro e ai disturbi dell'autoimmunità. Inoltre, i cambiamenti epigenetici in siti specifici sembrano aumentare con l'età, quindi possono servire come indici per l'età cronologica. Questo background ci ha portato alle nostre ipotesi centrali secondo cui: i) i cambiamenti epigenetici associati a un invecchiamento sano potrebbero servire come marcatori per una durata di vita sana, e ii) i cambiamenti epigenetici possono rappresentare uno dei meccanismi centrali mediante i quali l'invecchiamento predispone a molti malattie correlate, e quindi influisce sull'invecchiamento in buona salute. Proponiamo di testare queste ipotesi all'interno della coorte multietnica di studio del centenario israeliano (che include tutti i cittadini di Israele> 95 anni; circa 1 su 5000 della popolazione). Valuteremo sistematicamente i cambiamenti della metilazione genomica in tre sottogruppi principali che indicano tre punti principali nella durata della vita umana: Età 60 ± 5 anni (età principale di insorgenza di malattie associate all'età e considerata anche rappresentare l'inizio della vecchiaia, età 80 ± 5 anni (aspettativa di vita media nel mondo occidentale) ed età 100±5 anni (eccezionale longevità). I nostri centenari comprendono 3 sottogruppi: SOPRAVVISSUTI: coloro che sopravvivono e diventano centenari nonostante l'insorgenza precoce di deterioramento cognitivo, disabilità funzionale o gravi malattie associate all'età, come diabete, malattie vascolari o cancro, all'inizio della vecchiaia, cioè l'età di 60 ± 5 anni (quindi lunga durata ma breve vita sana). RITARDI: coloro che sviluppano malattie legate all'età o disabilità cognitiva/fisica molto più tardi rispetto alla popolazione di controllo, cioè all'età di 80 ± 5 anni anziché 60 anni (quindi hanno una durata di vita in buona salute più lunga). DODGERS: coloro che non sviluppano malattie legate all'età o disabilità cognitiva/fisica nel corso della loro vita. Confronteremo questi gruppi con controlli sani senza storia familiare di longevità in due gruppi di riferimento, vale a dire 60 ± 5 anni e 80 ± 5 anni, confrontandoli rispettivamente con i gruppi sopravvissuti e ritardatori. Prevediamo che i soggetti mostreranno differenze nella metilazione in siti distinti l'uno dall'altro, a differenza dei soggetti sani.

Di conseguenza i nostri obiettivi proposti sono:

1. Per caratterizzare la coorte di studio centenaria multietnica israeliana (I-MECS).
2. Per schermare, catalogare e annotare le varianti di metilazione dell'epigenoma in cinque diversi gruppi (a. Sopravvissuti, B. Ritardatori, c. Dodgers, d. 60±5YO controllo sano, e e. 80±5YO controlli sani).
3. Convalidare i loci metilati differenziali classificando e assegnando priorità utilizzando MassARRAY di Sequenom.
4. Obiettivo esplorativo (dipende dal tempo e dalla disponibilità di fondi) - Stabilire pattern di espressione utilizzando un fotociclatore Roche qRT-PCR (reazione a catena della polimerasi) dei loci epigenetici candidati identificati negli obiettivi 1, 2 e 3, nonché geni specifici (come metiltransferasi dell'acido desossiribonucleico e geni oncosoppressori) nelle cellule del sangue della popolazione inizialmente sottoposta a screening.

Per testare le nostre ipotesi, proponiamo di impiegare un nuovo test di metilazione dell'intero genoma ad alto rendimento, vale a dire HELPtag. Inoltre, utilizzeremo una combinazione di studi di associazione epigenomica (EWAS) per identificare i loci epigenetici più distintivi che mostrano la maggiore metilazione differenziale. Eseguiremo quindi la convalida multi-locus per lo stato di metilazione utilizzando MassARRAY.