Glasdegib undersøgelse af nedsat nyrefunktion

Inklusionskriterier:

1. Sunde kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder og/eller mandlige forsøgspersoner, som på screeningstidspunktet er mellem 18 og 75 år inklusive. Sund er defineret som ingen klinisk relevante abnormiteter identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fuld fysisk undersøgelse, inklusive blodtryks- og pulsmåling, 12 aflednings-EKG eller kliniske laboratorietests.

2. Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

   1. Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; med et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand;
   2. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi;
   3. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt. Alle andre kvindelige forsøgspersoner (inklusive kvinder med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder.
3. Kropsmasseindeks (BMI) på 17,5 til 40 kg/m2; og en samlet kropsvægt >50 kg (110 lb).
4. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at forsøgspersonen (eller en juridisk repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
5. Forsøgspersoner, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Forsøgspersoner med normal nyrefunktion skal desuden opfylde følgende kriterier -

1. Normal nyrefunktion, eGFR=>90 ml/min, baseret på MDRD-ligningen.
2. Matchet for alder (+/-10 år) vægt +/-15 kg og køn til forsøgspersoner i grupperne med nedsat nyrefunktion

Forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion skal opfylde følgende kriterier ud over de ovenstående

1. Godt generelt helbred svarende til befolkningen med kronisk nyresygdom (nyrefunktionsnedsættelse). 'Sundhed' er defineret som ingen klinisk relevante abnormiteter (med undtagelse af hypertension, diabetes mellitus, hyperparathyroidisme, iskæmisk hjertesygdom osv., så længe forsøgspersonen efter investigators opfattelse er medicinsk stabil, er på et stabilt lægemiddel regimen og kan overholde de måltider og diætrestriktioner, der er beskrevet i protokollen identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fuld fysisk undersøgelse, måling af pulsfrekvens og 12 aflednings-EKG samt kliniske laboratorietests (undtagen serumkreatinin og eGFR).
2. Stabilt lægemiddelregime defineret som ikke at starte et nyt lægemiddel eller ændre dosis inden for syv dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering af undersøgelseslægemidlet.
3. Enhver form for nedsat nyrefunktion undtagen akut nefritisk syndrom (personer med tidligere nefritisk syndrom, men i remission kan inkluderes).

4. Opfyld et af følgende eGFR-kriterier i løbet af screeningsperioden baseret på MDRD-ligningen:

   1. Moderat nedsat nyrefunktion: eGFR 30 mL/min og <60 mL/min, eller

   2. Svært nedsat nyrefunktion: eGFR <30 ml/min, men kræver ikke hæmodialyse. For forsøgspersoner i alle grupper bør værdierne af serumkreatinin opnået ved de to screeningsbesøg ikke være mere end 20 % forskellige.

      Ekskluderingskriterier:

      -Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrectomy, achlorhydria).

      Nyre allograft modtagere

      Urininkontinens uden kateterisering.

      Samtidig brug af en eller flere af følgende fødevarer eller lægemidler, der vides at hæmme CYP3A4 (spørg sponsoren, hvis du er i tvivl om, hvorvidt en fødevare eller et lægemiddel falder ind under nogen af ​​ovenstående kategorier) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosis af glasdegib, indtil afslutningen af ​​den sidste PK-prøvesamling.

      Samtidig brug af en eller flere af følgende fødevarer eller lægemidler, der vides at inducere CYP3A4 (kontakt sponsoren, hvis du er i tvivl om, hvorvidt en fødevare eller et lægemiddel falder ind under nogen af ​​ovenstående kategorier) inden for 12 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af forsøgsmedicin indtil afslutningen af ​​den sidste PK-prøvesamling.

      Gravide kvindelige forsøgspersoner; ammende kvindelige emner; fertile mandlige forsøgspersoner, som er uvillige eller ude af stand til at bruge to yderst effektive præventionsmetoder som beskrevet i denne protokol i hele undersøgelsens varighed og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet, og som afstår fra sæddonation i varigheden af undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

      Forsøgspersoner med ENHVER af følgende abnormiteter i kliniske laboratorietest ved screening, som vurderet af det undersøgelsesspecifikke laboratorium og bekræftet af en enkelt gentagen test, hvis det skønnes nødvendigt:

      • Aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) niveau > øvre normalgrænse (ULN);
      • Totalt bilirubinniveau 1,5 × ULN; forsøgspersoner med en historie med Gilberts syndrom kan få målt direkte bilirubin og ville være berettiget til denne undersøgelse, forudsat at det direkte bilirubinniveau ikke er større end 0,5 mg/dL.

      For personer med nedsat nyrefunktion er følgende vigtige yderligere kriterier:

      Personer med anden klinisk signifikant sygdom, som kan påvirke patientens sikkerhed, eller som kan påvirke farmakokinetikken af ​​glasdegib (inklusive lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering). Individer med nogen signifikant lever-, hjerte- eller lungesygdom eller forsøgspersoner, som er klinisk nefrotiske. Hypertension, diabetes mellitus, hyperparathyroidisme, iskæmisk hjertesygdom osv. er ikke grund til udelukkelse, så længe forsøgspersonen er medicinsk stabil, og enhver medicin, der administreres til disse tilstande, forventes ikke at interferere med glasdegibs farmakokinetik.

      Screening af blodtryk =>180 mm Hg (systolisk) eller>=110 mm Hg (diastolisk), efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis initialt blodtryk (BP) er 180 mm Hg (systolisk) eller 110 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages to gange mere, og gennemsnittet af de tre BP-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed.

      Screening af 12-aflednings-EKG, der viser QTcF >470 msek eller et QRS-interval >120 msek. Hvis initial QTcF overstiger 470 msek, eller QRS overstiger 120 msek., skal EKG'et gentages to gange mere, og gennemsnittet af de tre QTcF- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed.