Estudio de insuficiencia renal de Glasdegib

Criterios de inclusión:

1. Mujeres sanas en edad fértil y/o hombres que, en el momento de la selección, tengan entre 18 y 75 años, inclusive. Saludable se define como ausencia de anomalías clínicamente relevantes identificadas mediante una historia clínica detallada, un examen físico completo, incluida la medición de la presión arterial y la frecuencia del pulso, un ECG de 12 derivaciones o pruebas de laboratorio clínico.

2. Las mujeres en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

   1. Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) que confirme el estado posmenopáusico;
   2. Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral;
   3. Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada. Todas las demás mujeres (incluidas las mujeres con ligadura de trompas) se consideran en edad fértil.
3. Índice de masa corporal (IMC) de 17,5 a 40 kg/m2; y un peso corporal total >50 kg (110 lb).
4. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto (o un representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
5. Sujetos que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Los sujetos con función renal normal deberán cumplir además con los siguientes criterios:

1. Función renal normal, eGFR=>90 mL/min, según la ecuación MDRD.
2. Emparejado por edad (+/- 10 años), peso +/- 15 kg y sexo con sujetos en los grupos de insuficiencia renal

Los sujetos con función renal alterada deberán cumplir los siguientes criterios además de los anteriores

1. Buen estado de salud general acorde con la población con enfermedad renal crónica (insuficiencia renal). 'Salud' se define como ausencia de anomalías clínicamente relevantes (con la excepción de hipertensión, diabetes mellitus, hiperparatiroidismo, cardiopatía isquémica, etc. siempre que, en opinión del investigador, el sujeto esté médicamente estable, esté tomando un fármaco estable y puede cumplir con las comidas y las restricciones dietéticas descritas en el protocolo identificado por un historial médico detallado, examen físico completo, medición de la frecuencia del pulso y ECG de 12 derivaciones, así como pruebas de laboratorio clínico (excepto creatinina sérica y eGFR).
2. Régimen farmacológico estable definido como no comenzar un nuevo fármaco o cambiar la dosis dentro de los siete días o cinco vidas medias (lo que sea más largo) antes de dosificar el fármaco del estudio.
3. Cualquier forma de insuficiencia renal excepto el síndrome nefrítico agudo (pueden incluirse sujetos con antecedentes de síndrome nefrítico previo pero en remisión).

4. Cumplir con uno de los siguientes criterios de eGFR durante el período de selección según la ecuación MDRD:

   1. Insuficiencia renal moderada: eGFR 30 mL/min y <60 mL/min, o

   2. Insuficiencia renal grave: eGFR <30 ml/min, pero que no requiere hemodiálisis. Para los sujetos de todos los grupos, los valores de creatinina sérica obtenidos en las dos visitas de selección no deben diferir en más del 20 %.

      Criterio de exclusión:

      -Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía, aclorhidria).

      Receptores de aloinjertos renales

      Incontinencia urinaria sin cateterismo.

      El uso simultáneo de cualquiera de los siguientes alimentos o medicamentos que se sabe que inhiben el CYP3A4 (consulte al patrocinador si tiene dudas sobre si un alimento o medicamento pertenece a alguna de las categorías anteriores) dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la dosis de glasdegib, hasta la finalización de la última recogida de muestra FC.

      El uso simultáneo de cualquiera de los siguientes alimentos o medicamentos que se sabe que inducen CYP3A4 (consulte al patrocinador si tiene dudas sobre si un alimento o medicamento pertenece a alguna de las categorías anteriores) dentro de los 12 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la medicación de prueba hasta la finalización de la última recogida de muestra FC.

      Sujetos femeninos embarazadas; sujetos femeninos lactantes; sujetos masculinos fértiles que no quieran o no puedan usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del producto en investigación y abstenerse de donar esperma durante la duración del el Estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del producto en investigación.

      Sujetos con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en la selección, según lo evaluado por el laboratorio específico del estudio y confirmado por una sola prueba repetida, si se considera necesario:

      • Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > límite superior normal (ULN);
      • Nivel de bilirrubina total 1,5 × LSN; a los sujetos con antecedentes de síndrome de Gilbert se les puede medir la bilirrubina directa y serían elegibles para este estudio siempre que el nivel de bilirrubina directa no supere los 0,5 mg/dl.

      Para sujetos con insuficiencia renal, los siguientes criterios adicionales importantes son:

      Sujetos con otra enfermedad clínicamente significativa que pueda afectar la seguridad del sujeto o que pueda afectar la farmacocinética de glasdegib (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación). Sujetos con cualquier enfermedad hepática, cardíaca o pulmonar significativa o sujetos clínicamente nefróticos. La hipertensión, la diabetes mellitus, el hiperparatiroidismo, la cardiopatía isquémica, etc. no son motivo de exclusión siempre que el sujeto esté médicamente estable y no se espere que los medicamentos que se administren para estas afecciones interfieran con la farmacocinética de glasdegib.

      Presión arterial de detección => 180 mm Hg (sistólica) o> = 110 mm Hg (diastólica), después de al menos 5 minutos de reposo en posición supina. Si la presión arterial (PA) inicial es de 180 mm Hg (sistólica) o 110 mm Hg (diastólica), se debe repetir la PA dos veces más y se debe usar el promedio de los tres valores de PA para determinar la elegibilidad del sujeto.

      ECG de 12 derivaciones en decúbito supino que demuestra QTcF >470 mseg o un intervalo QRS >120 mseg. Si el QTcF inicial supera los 470 milisegundos o el QRS supera los 120 milisegundos, el ECG debe repetirse dos veces más y debe usarse el promedio de los tres valores de QTcF o QRS para determinar la elegibilidad del sujeto.