Onderzoek naar nierfunctiestoornis van Glasdegib

Inclusiecriteria:

1. Gezonde vrouwelijke proefpersonen die geen kinderen kunnen krijgen en/of mannelijke proefpersonen die op het moment van screening tussen de 18 en 75 jaar oud zijn. Gezond wordt gedefinieerd als geen klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bloeddruk- en polsslagmeting, 12-afleidingen ECG of klinische laboratoriumtests.

2. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:

   1. Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; met een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau dat de postmenopauzale toestand bevestigt;
   2. een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
   3. U heeft medisch bevestigd ovarieel falen. Alle andere vrouwelijke proefpersonen (inclusief vrouwen met tubaligaties) worden geacht zwanger te kunnen worden.
3. Body mass index (BMI) van 17,5 tot 40 kg/m2; en een totaal lichaamsgewicht van meer dan 50 kg (110 lb).
4. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
5. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Proefpersonen met een normale nierfunctie moeten bovendien aan de volgende criteria voldoen:

1. Normale nierfunctie, eGFR=>90 ml/min, gebaseerd op de MDRD-vergelijking.
2. Komt qua leeftijd (+/-10 jaar), gewicht +/-15 kg en geslacht overeen met proefpersonen in de groep met een nierfunctiestoornis

Proefpersonen met een verminderde nierfunctie moeten naast de bovenstaande criteria voldoen aan de volgende criteria

1. Goede algemene gezondheid in overeenstemming met de bevolking met chronische nierziekte (nierfunctiestoornis). 'Gezondheid' wordt gedefinieerd als geen klinisch relevante afwijkingen (met uitzondering van hypertensie, diabetes mellitus, hyperparathyreoïdie, ischemische hartziekte, etc. zolang de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker medisch stabiel is, een stabiel medicijn gebruikt regime en kan zich houden aan de maaltijden en dieetbeperkingen die in het protocol worden beschreven, geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, meting van de polsslag en 12-afleidingen ECG, evenals klinische laboratoriumtests (behalve serumcreatinine en eGFR).
2. Stabiel medicijnregime gedefinieerd als het niet starten van een nieuw medicijn of het veranderen van de dosering binnen zeven dagen of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór het toedienen van het onderzoeksmedicijn.
3. Elke vorm van nierfunctiestoornis behalve acuut nefritisch syndroom (proefpersonen met een voorgeschiedenis van nefritisch syndroom maar in remissie kunnen worden opgenomen).

4. Voldoe aan een van de volgende eGFR-criteria tijdens de screeningperiode op basis van de MDRD-vergelijking:

   1. Matige nierfunctiestoornis: eGFR 30 ml/min en <60 ml/min, of

   2. Ernstige nierfunctiestoornis: eGFR <30 ml/min, maar geen hemodialyse vereist. Voor proefpersonen in alle groepen mogen de waarden van serumcreatinine verkregen bij de twee screeningbezoeken niet meer dan 20% verschillen.

      Uitsluitingscriteria:

      -Elke aandoening die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. gastrectomie, achloorhydrie).

      Ontvangers van niertransplantaten

      Urine-incontinentie zonder katheterisatie.

      Gelijktijdig gebruik van een van de volgende voedingsmiddelen of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen (raadpleeg de sponsor als u twijfelt of een voedingsmiddel of geneesmiddel in een van de bovenstaande categorieën valt) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosis glasdegib, tot de voltooiing van de laatste PK-monsterafname.

      Gelijktijdig gebruik van een van de volgende voedingsmiddelen of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 induceren (raadpleeg de sponsor als u twijfelt of een voedingsmiddel of geneesmiddel in een van de bovenstaande categorieën valt) binnen 12 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis proefmedicatie tot de voltooiing van de laatste PK-monsterafname.

      Zwangere vrouwelijke proefpersonen; vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke proefpersonen die gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct niet bereid of in staat zijn om twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in dit protocol, en die gedurende de duur van het onderzoek afzien van spermadonatie het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

      Proefpersonen met EEN van de volgende afwijkingen in klinische laboratoriumtests bij screening, zoals beoordeeld door het onderzoeksspecifieke laboratorium en bevestigd door een enkele herhalingstest, indien nodig geacht:

      • Aspartaataminotransferase (AST)- of alanineaminotransferase (ALT)-spiegel > bovengrens van normaal (ULN);
      • Totaal bilirubinegehalte 1,5 × ULN; proefpersonen met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen direct bilirubine laten meten en komen in aanmerking voor deze studie op voorwaarde dat het directe bilirubinegehalte niet hoger is dan 0,5 mg/dL.

      Voor proefpersonen met een nierfunctiestoornis zijn de volgende belangrijke aanvullende criteria:

      Proefpersonen met een andere klinisch significante ziekte die de veiligheid van de proefpersoon kan beïnvloeden of die de farmacokinetiek van glasdegib kan beïnvloeden (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering). Proefpersonen met een significante lever-, hart- of longziekte of proefpersonen die klinisch nefrotisch zijn. Hypertensie, diabetes mellitus, hyperparathyreoïdie, ischemische hartziekte enz. vormen geen reden voor uitsluiting zolang de patiënt medisch stabiel is en er niet verwacht wordt dat geneesmiddelen die voor deze aandoeningen worden toegediend de farmacokinetiek van glasdegib verstoren.

      Screening bloeddruk =>180 mm Hg (systolisch) of>=110 mm Hg (diastolisch), na minstens 5 minuten rugligging. Als de initiële bloeddruk (BP) 180 mm Hg (systolisch) of 110 mm Hg (diastolisch) is, moet de bloeddruk nog twee keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie bloeddrukwaarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.

      Screening van 12 afleidingen ECG in rugligging met QTcF >470 msec of een QRS-interval >120 msec. Als de initiële QTcF langer is dan 470 msec, of QRS langer is dan 120 msec, moet het ECG nog twee keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie QTcF- of QRS-waarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.