Glasdegibin munuaisten vajaatoimintatutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Terveet naispuoliset, ei-hedelmöitysikäiset ja/tai mieshenkilöt, jotka ovat seulonnan aikana 18–75-vuotiaita. Terve määritellään, kun ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, jotka on tunnistettu yksityiskohtaisen sairaushistorian, täydellisen fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien verenpaineen ja pulssin mittauksen, 12 kytkentäisen EKG:n tai kliinisen laboratoriotestin perusteella.

2. Naispuolisten koehenkilöiden, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

   1. Saavutettu postmenopausaalinen tila, joka määritellään seuraavasti: säännöllisten kuukautisten loppuminen vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajaksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä; seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason kanssa, joka vahvistaa postmenopausaalisen tilan;
   2. Sinulle on tehty dokumentoitu kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto;
   3. Onko sinulla lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta. Kaikkien muiden naishenkilöiden (mukaan lukien naiset, joilla on munanjohtimien sidonta) katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
3. painoindeksi (BMI) 17,5-40 kg/m2; ja kokonaispaino > 50 kg (110 lb).
4. Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta ja päivätystä tietoon perustuvasta suostumusasiakirjasta, joka osoittaa, että tutkittavalle (tai lailliselle edustajalle) on tiedotettu kaikista tutkimuksen asiaankuuluvista näkökohdista.
5. Koehenkilöt, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Koehenkilöiden, joilla on normaali munuaistoiminta, on lisäksi täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Normaali munuaisten toiminta, eGFR=>90 ml/min, MDRD-yhtälön perusteella.
2. Iän (+/-10 vuotta) painon +/-15 kg ja sukupuolen mukaan munuaisten vajaatoimintaryhmiin kuuluviin henkilöihin

Potilaiden, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, on täytettävä seuraavat kriteerit edellä mainittujen lisäksi

1. Hyvä yleisterveys, joka vastaa kroonista munuaissairausta (munuaisten vajaatoimintaa) sairastavaa väestöä. "Terveys" määritellään siten, ettei kliinisesti ole merkittäviä poikkeavuuksia (lukuun ottamatta kohonnutta verenpainetta, diabetes mellitusta, hyperparatyreoosia, iskeemistä sydänsairautta jne. niin kauan kuin tutkija katsoo, että koehenkilö on lääketieteellisesti vakaa, hän käyttää vakaata lääkettä hoito-ohjelma ja pystyy noudattamaan protokollassa esitettyjä aterioita ja ruokavaliorajoituksia, jotka on tunnistettu yksityiskohtaisen sairaushistorian, täydellisen fyysisen tutkimuksen, pulssin mittauksen ja 12-kytkentäisen EKG:n sekä kliinisten laboratoriotestien (paitsi seerumin kreatiniini- ja eGFR-arvojen) perusteella.
2. Stabiili lääkehoito määritellään siten, että uutta lääkettä ei aloiteta tai annosta ei vaihdeta seitsemän päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen annostelua.
3. Kaikki munuaisten vajaatoiminnan muodot paitsi akuutti nefriittisyndrooma (potilaat, joilla on aiempi nefriittisyndrooma mutta jotka ovat remissiossa, voidaan ottaa mukaan).

4. Täytä jokin seuraavista eGFR-kriteereistä seulontajakson aikana MDRD-yhtälön perusteella:

   1. Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta: eGFR 30 ml/min ja <60 ml/min, tai

   2. Vaikea munuaisten vajaatoiminta: eGFR <30 ml/min, mutta ei vaadi hemodialyysiä. Kaikkien ryhmien koehenkilöillä kahdella seulontakäynnillä saadut seerumin kreatiniiniarvot eivät saa olla yli 20 % erilaisia.

      Poissulkemiskriteerit:

      - Mikä tahansa sairaus, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto, aklorhydria).

      Munuaissiirteen saajat

      Virtsankarkailu ilman katetrointia.

      Minkä tahansa seuraavista elintarvikkeista tai lääkkeistä, joiden tiedetään estävän CYP3A4:ää, samanaikainen käyttö (käänny sponsorin puoleen, jos olet epävarma siitä, kuuluuko ruoka tai lääke johonkin yllä olevista luokista) 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen annosta glasdegibia, kunnes viimeinen PK-näytteenotto on saatu päätökseen.

      Minkä tahansa seuraavista elintarvikkeista tai lääkkeistä, joiden tiedetään indusoivan CYP3A4:ää, samanaikainen käyttö (ota yhteyttä sponsoriin, jos olet epävarma siitä, kuuluuko ruoka tai lääke johonkin yllä olevista luokista) 12 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäinen annos koelääkkeitä, kunnes viimeinen PK-näytteenotto on saatu päätökseen.

      Raskaana olevat naiset; imettävät naiset; hedelmälliset mieshenkilöt, jotka eivät halua tai pysty käyttämään kahta tässä protokollassa esitettyä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimusvalmisteannoksen jälkeen, ja pidättäytyvät siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.

      Koehenkilöt, joilla on MITÄ tahansa seuraavista poikkeavuuksista kliinisissä laboratoriotesteissä seulonnan aikana, jotka tutkimuskohtainen laboratorio on arvioinut ja vahvistettu yhdellä toistotestillä, jos se katsotaan tarpeelliseksi:

      • aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso > normaalin yläraja (ULN);
      • Kokonaisbilirubiinitaso 1,5 × ULN; henkilöillä, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, voidaan mitata suora bilirubiini, ja he olisivat kelvollisia tähän tutkimukseen edellyttäen, että suora bilirubiinitaso ei ole suurempi kuin 0,5 mg/dl.

      Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville henkilöille seuraavat tärkeät lisäkriteerit ovat:

      Potilaat, joilla on muita kliinisesti merkittäviä sairauksia, jotka voivat vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai jotka voivat vaikuttaa glasdegibin farmakokinetiikkaan (mukaan lukien lääkeallergiat, mutta pois lukien hoitamattomat, oireettomat, kausiluonteiset allergiat annostushetkellä). Potilaat, joilla on mikä tahansa merkittävä maksa-, sydän- tai keuhkosairaus tai henkilöt, jotka ovat kliinisesti nefroottisia. Hypertensio, diabetes mellitus, hyperparatyreoosi, iskeeminen sydänsairaus jne. eivät ole poissulkemisen syy, kunhan kohde on lääketieteellisesti vakaa ja minkään näihin tiloihin annettavien lääkkeiden ei odoteta häiritsevän glasdegibin farmakokinetiikkaa.

      Verenpaineen seulonta => 180 mm Hg (systolinen) tai>=110 mm Hg (diastolinen) vähintään 5 minuutin makuuasennon jälkeen. Jos alkuperäinen verenpaine (BP) on 180 mm Hg (systolinen) tai 110 mm Hg (diastolinen), verenpaine tulee toistaa vielä kaksi kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulee käyttää tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.

      Seulonta makuuasennossa 12-kytkentäinen EKG, jossa QTcF >470 ms tai QRS-väli >120 ms. Jos alkuperäinen QTcF ylittää 470 ms tai QRS ylittää 120 ms, EKG tulee toistaa vielä kaksi kertaa ja kolmen QTcF- tai QRS-arvon keskiarvoa tulee käyttää tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.