Glasdegibs njurfunktionsnedsättningstudie

Inklusionskriterier:

1. Friska kvinnliga försökspersoner som inte är fertila och/eller manliga försökspersoner som vid tidpunkten för screening är mellan 18 och 75 år, inklusive. Frisk definieras som inga kliniskt relevanta avvikelser identifierade genom en detaljerad medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, inklusive blodtrycks- och pulsmätning, 12 avlednings-EKG eller kliniska laboratorietester.

2. Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

   1. Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; med en nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som bekräftar det postmenopausala tillståndet;
   2. Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi;
   3. Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt. Alla andra kvinnliga försökspersoner (inklusive kvinnor med tubal ligering) anses vara i fertil ålder.
3. Body mass index (BMI) på 17,5 till 40 kg/m2; och en total kroppsvikt >50 kg (110 lb).
4. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument som indikerar att försökspersonen (eller en juridisk representant) har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
5. Försökspersoner som är villiga och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Försökspersoner med normal njurfunktion kommer att behöva uppfylla följande kriterier dessutom -

1. Normal njurfunktion, eGFR=>90 ml/min, baserat på MDRD-ekvationen.
2. Matchat för ålder (+/-10 år) vikt +/-15 kg och kön till försökspersoner i grupperna med nedsatt njurfunktion

Försökspersoner med nedsatt njurfunktion kommer att behöva uppfylla följande kriterier utöver de ovanstående

1. God allmän hälsa i proportion till befolkningen med kronisk njursjukdom (nedsatt njurfunktion). "Hälsa" definieras som inga kliniskt relevanta abnormiteter (med undantag för hypertoni, diabetes mellitus, hyperparatyreos, ischemisk hjärtsjukdom, etc. så länge som, enligt utredarens uppfattning, patienten är medicinskt stabil, står på ett stabilt läkemedel och kan följa de måltider och kostrestriktioner som anges i protokollet identifierat genom en detaljerad medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, mätning av pulsfrekvens och 12-avlednings-EKG samt kliniska laboratorietester (förutom serumkreatinin och eGFR).
2. Stabil läkemedelsregim definierad som att man inte påbörjar ett nytt läkemedel eller ändrar doseringen inom sju dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) innan man doserar studieläkemedlet.
3. Alla former av nedsatt njurfunktion utom akut nefritiskt syndrom (försökspersoner med tidigare nefritiskt syndrom men i remission kan inkluderas).

4. Uppfyll ett av följande eGFR-kriterier under screeningsperioden baserat på MDRD-ekvationen:

   1. Måttligt nedsatt njurfunktion: eGFR 30 ml/min och <60 ml/min, eller

   2. Svårt nedsatt njurfunktion: eGFR <30 ml/min, men kräver inte hemodialys. För försökspersoner i alla grupper bör värdena för serumkreatinin som erhållits vid de två screeningbesöken inte vara mer än 20 % olika.

      Exklusions kriterier:

      - Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrectomy, achlorhydria).

      Renal allograft mottagare

      Urininkontinens utan kateterisering.

      Samtidig användning av något av följande livsmedel eller läkemedel som är kända för att hämma CYP3A4 (konsultera sponsorn om du är osäker på om ett livsmedel eller ett läkemedel faller inom någon av ovanstående kategorier) inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dos glasdegib, tills slutförandet av den sista PK-provtagningen.

      Samtidig användning av något av följande livsmedel eller läkemedel som är kända för att inducera CYP3A4 (konsultera sponsorn om du är osäker på om ett livsmedel eller ett läkemedel faller inom någon av ovanstående kategorier) inom 12 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före första dosen av provmedicinering tills den sista PK-provtagningen är klar.

      Gravida kvinnliga försökspersoner; ammande kvinnliga försökspersoner; fertila manliga försökspersoner som är ovilliga eller oförmögna att använda två mycket effektiva preventivmetoder enligt beskrivningen i detta protokoll under studiens varaktighet och i minst 90 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten och som avstår från spermiedonation under varaktigheten av studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.

      Försökspersoner med NÅGON av följande avvikelser i kliniska laboratorietester vid screening, bedömda av det studiespecifika laboratoriet och bekräftade med ett enda upprepat test, om det anses nödvändigt:

      • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) nivå > övre normalgräns (ULN);
      • Total bilirubinnivå 1,5 × ULN; försökspersoner med en historia av Gilberts syndrom kan få direkt bilirubin mätt och skulle vara berättigade till denna studie förutsatt att den direkta bilirubinnivån inte är högre än 0,5 mg/dL.

      För patienter med nedsatt njurfunktion är följande viktiga ytterligare kriterier:

      Patienter med annan kliniskt signifikant sjukdom som kan påverka patientens säkerhet eller som kan påverka farmakokinetiken för glasdegib (inklusive läkemedelsallergier, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för dosering). Patienter med någon signifikant lever-, hjärt- eller lungsjukdom eller patienter som är kliniskt nefrotiska. Hypertoni, diabetes mellitus, hyperparatyreos, ischemisk hjärtsjukdom, etc är inte orsak till uteslutning så länge patienten är medicinskt stabil och några läkemedel som administreras för dessa tillstånd inte förväntas störa farmakokinetiken för glasdegib.

      Screening av blodtryck =>180 mm Hg (systoliskt) eller>=110 mm Hg (diastoliskt), efter minst 5 minuters liggande vila. Om det initiala blodtrycket (BP) är 180 mm Hg (systoliskt) eller 110 mm Hg (diastoliskt), bör blodtrycket upprepas två gånger till och medelvärdet av de tre blodtrycksvärdena ska användas för att fastställa patientens lämplighet.

      Screening av 12-avlednings-EKG som visar QTcF >470 ms eller ett QRS-intervall >120 ms. Om initial QTcF överstiger 470 ms, eller QRS överstiger 120 ms, ska EKG upprepas två gånger till och medelvärdet av de tre QTcF- eller QRS-värdena ska användas för att fastställa patientens berättigande.