Studio sulla compromissione renale di Glasdegib

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso femminile sani in età fertile e/o soggetti di sesso maschile che, al momento dello screening, hanno un'età compresa tra 18 e 75 anni inclusi. Sano è definito come nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da una storia medica dettagliata, un esame fisico completo, inclusa la misurazione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, ECG a 12 derivazioni o test clinici di laboratorio.

2. I soggetti di sesso femminile potenzialmente non fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

   1. Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; con un livello sierico di ormone follicolo stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale;
   2. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
   3. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutti gli altri soggetti di sesso femminile (incluse le donne con legatura delle tube) sono considerati potenzialmente fertili.
3. Indice di massa corporea (BMI) da 17,5 a 40 kg/m2; e un peso corporeo totale> 50 kg (110 libbre).
4. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indichi che il soggetto (o un rappresentante legale) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
5. - Soggetti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

I soggetti con funzionalità renale normale dovranno inoltre soddisfare i seguenti criteri:

1. Funzionalità renale normale, eGFR=>90 mL/min, basata sull'equazione MDRD.
2. Abbinato per età (+/-10 anni), peso +/-15 kg e sesso ai soggetti nei gruppi con funzionalità renale compromessa

I soggetti con funzionalità renale compromessa dovranno soddisfare i seguenti criteri in aggiunta a quelli di cui sopra

1. Buona salute generale commisurata alla popolazione con malattia renale cronica (insufficienza renale). Per "salute" si intende l'assenza di anomalie clinicamente rilevanti (ad eccezione di ipertensione, diabete mellito, iperparatiroidismo, cardiopatia ischemica, ecc. purché, a giudizio dello sperimentatore, il soggetto sia stabile dal punto di vista medico, assuma un farmaco stabile regime e può rispettare i pasti e le restrizioni dietetiche delineate nel protocollo identificate da un'anamnesi medica dettagliata, esame fisico completo, misurazione della frequenza cardiaca e ECG a 12 derivazioni nonché test clinici di laboratorio (eccetto creatinina sierica ed eGFR).
2. Regime farmacologico stabile definito come non iniziare un nuovo farmaco o modificare il dosaggio entro sette giorni o cinque emivite (qualunque sia più lungo) prima della somministrazione del farmaco in studio.
3. Qualsiasi forma di insufficienza renale eccetto la sindrome nefritica acuta (possono essere inclusi soggetti con anamnesi di precedente sindrome nefritica ma in remissione).

4. Soddisfare uno dei seguenti criteri eGFR durante il periodo di screening in base all'equazione MDRD:

   1. Compromissione renale moderata: eGFR 30 mL/min e <60 mL/min, o

   2. Compromissione renale grave: eGFR <30 mL/min, ma non richiede emodialisi. Per i soggetti di tutti i gruppi, i valori di creatinina sierica ottenuti alle due visite di screening non dovrebbero differire di oltre il 20%.

      Criteri di esclusione:

      -Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, gastrectomia, acloridria).

      Destinatari di allotrapianto renale

      Incontinenza urinaria senza cateterizzazione.

      Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti alimenti o farmaci noti per inibire il CYP3A4 (consultare lo Sponsor in caso di dubbi sul fatto che un alimento o un farmaco rientri in una delle categorie di cui sopra) entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della dose di glasdegib, fino al completamento dell'ultimo prelievo di campioni farmacocinetici.

      Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti alimenti o farmaci noti per indurre il CYP3A4 (consultare lo Sponsor in caso di dubbi sul fatto che un alimento o un farmaco rientri in una delle categorie di cui sopra) entro 12 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco di prova fino al completamento dell'ultima raccolta di campioni farmacocinetici.

      Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza; soggetti di sesso femminile che allattano; soggetti maschi fertili che non vogliono o non sono in grado di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale e, astenersi dalla donazione di sperma per la durata di lo Studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

      Soggetti con QUALUNQUE delle seguenti anomalie nei test clinici di laboratorio durante lo screening, come valutato dal laboratorio specifico dello studio e confermato da un singolo test ripetuto, se ritenuto necessario:

      • Livello di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > limite superiore della norma (ULN);
      • Livello di bilirubina totale 1,5 × ULN; i soggetti con una storia di sindrome di Gilbert possono avere la bilirubina diretta misurata e sarebbero idonei per questo studio a condizione che il livello di bilirubina diretta non sia superiore a 0,5 mg/dL.

      Per i soggetti con insufficienza renale, i seguenti importanti criteri aggiuntivi sono:

      Soggetti con altre malattie clinicamente significative che possono influenzare la sicurezza del soggetto o che possono influenzare la farmacocinetica di glasdegib (comprese le allergie ai farmaci, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione). Soggetti con qualsiasi malattia epatica, cardiaca o polmonare significativa o soggetti clinicamente nefrosici. Ipertensione, diabete mellito, iperparatiroidismo, cardiopatia ischemica, ecc. non sono motivo di esclusione purché il soggetto sia clinicamente stabile e non si prevede che eventuali farmaci somministrati per queste condizioni interferiscano con la farmacocinetica di glasdegib.

      Screening della pressione sanguigna => 180 mm Hg (sistolica) o >= 110 mm Hg (diastolica), dopo almeno 5 minuti di riposo supino. Se la pressione arteriosa iniziale (PA) è di 180 mm Hg (sistolica) o 110 mm Hg (diastolica), la PA deve essere ripetuta altre due volte e la media dei tre valori di PA deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.

      Screening supino ECG a 12 derivazioni che dimostra un QTcF >470 msec o un intervallo QRS >120 msec. Se il QTcF iniziale supera i 470 msec, o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre due volte e la media dei tre valori QTcF o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.