全身性 VSV-IFNβ-NIS 联合检查点抑制剂治疗特定实体瘤患者的 I/II 期试验

纳入标准：

• 经组织学证实的诊断：

  • 第 1 组：剂量水平 1 及以下：感觉没有现有选择可提供临床益处的晚期和/或转移性实体瘤
  • 第 2 组：剂量水平 2：晚期和/或转移性 NSCLC 或 NEC，其中在使用 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗期间已证明放射学进展，并且认为没有现有选择可提供临床益处。
  • 第 3 组：晚期和/或转移性 NEC，其中在使用 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗期间已证明放射学进展，并且认为没有现有选择可提供临床益处。
  • Arm4：晚期和/或转移性 NSCLC，其中在使用 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗期间已证明放射学进展，并且认为没有现有选择可提供临床益处。
• 基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 安全磨合阶段的前 3 名患者不需要可测量的疾病。 C 部分：晚期 NEC（根据 WHO 标准，基于组织病理学的神经内分泌癌。 任何原发器官的小细胞癌、大细胞神经内分泌癌和未另行指定的神经内分泌癌患者符合条件，其中在使用 PD-(L)1 免疫检查点抑制剂治疗期间已证明放射学进展，并且目前尚无感觉选择提供临床益处。
• ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
• 如果不接受积极的抗癌治疗，预期寿命 >3 个月
• 愿意提供研究期间所需的生物样本，包括新鲜的肿瘤活检样本（参见第 14.0 节）。
• 使用在注册前 ≤ 14 天获得的预定义实验室值获得足够的器官功能。
• 育龄女性患者妊娠试验阴性
• 没有活跃的 CNS 受累。 注意：无症状患者的注册前成像不是强制性的
• 提供书面知情同意的能力。

排除标准：

• 治愈性治疗的可用性和患者接受度。

• 最近或正在进行的严重感染，包括：

  1. 注册后 2 周内任何活跃的 3 级或更高级别（根据 NCI CTCAE，版本 4.03）病毒、细菌或真菌感染。
  2. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知血清阳性或活动性感染。
  3. 急性乙型肝炎或急性丙型肝炎。患有慢性乙型肝炎或丙型肝炎的患者可以入组，前提是他们的肝功能符合第 3.17 节的规定
  4. 已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 任何严重的健康状况，根据研究者的意见，会使患者处于研究的过度风险中，包括未控制的高血压和/或糖尿病、临床上显着的肺病（例如，需要在 3 个月内住院的慢性阻塞性肺病）或神经系统疾病（例如，癫痫发作在 3 个月内活跃）

• 在计划开始研究治疗之前的以下时间范围内的既往治疗如下：

  • 化疗、小分子抑制剂、放疗、介入放射学程序和/或其他研究药物：≤3 周或 5 个半衰期，以较短者为准
  • 其他单克隆抗体、抗体-药物偶联物、放射免疫偶联物或实验疗法：≤4 周（≤3 周有记录的疾病进展）
• 纽约心脏协会分级 III 或 IV，已知有症状的冠状动脉疾病，或系统审查中的冠状动脉疾病症状，或已知的心律失常（心房颤动或 SVT）（附录 II）。
• 任何已知或怀疑的活动性威胁器官的自身免疫性疾病，例如炎症性肠病、自身免疫性肝炎、狼疮或肺炎，但通过治疗得到控制的甲状腺功能减退症和 1 型糖尿病除外。
• 免疫缺陷或免疫抑制，包括在计划开始研究治疗前 1 周内全身皮质类固醇 >10 毫克/天泼尼松或同等药物
• 对免疫检查点抑制剂有严重免疫介导的不良反应史。
• 先前疗法的毒性尚未降至 1 级或以下。
• 需要类固醇的非传染性肺炎病史，或当前肺炎。
• 高容量疾病，通过放射学印象和肿瘤标志物或 LDH 等参数进行临床评估。
• 门静脉血栓累及肝内多个门静脉分支：门静脉右支或左支或分叉处的血栓，门静脉主干部分或完全阻塞。
• 正在进展或需要积极治疗的已知并发恶性肿瘤。 例外情况：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、以治愈为目的治疗的原位宫颈癌、局限于前列腺且 Gleason 评分 <6 或 PSA <1 的前列腺癌，以及任何以治愈为目的进行治疗的 I 期癌症或无病间隔≥3 年的任何既往癌症。
• 其他同时进行的抗癌治疗（化学疗法、免疫疗法、放射疗法或任何被认为是研究性的辅助疗法（用于非 FDA 批准的适应症和研究调查的背景下））。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用。

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 不愿使用高效避孕措施的孕妇或有生育能力的妇女
  • 哺乳期妇女
  • 在与任何女性性交时、服药期间以及停止治疗后 4 周内不愿使用避孕套的男性（即使他们之前接受过输精管结扎术）。