Ph I/II-forsøg med systemisk VSV-IFNβ-NIS i kombination med checkpoint-hæmmerterapi hos patienter med udvalgte solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af:

  • Arm 1: dosisniveau 1 og derunder: Avancerede og/eller metastatiske solide tumorer, for hvilke ingen eksisterende muligheder menes at give klinisk fordel
  • Arm 2: dosisniveau 2: Avanceret og/eller metastatisk NSCLC ELLER NEC, hvor der er påvist radiologisk progression under behandling med en PD-1/PD-L1 immun checkpoint-hæmmer, og for hvilke der ikke findes nogen eksisterende muligheder for at give kliniske fordele.
  • Arm 3: Avanceret og/eller metastatisk NEC, hvor radiologisk progression er blevet påvist under behandling med en PD-1/PD-L1 immun checkpoint-hæmmer, og for hvilken ingen eksisterende muligheder menes at give kliniske fordele.
  • Arm4: Avanceret og/eller metastatisk NSCLC, hvor radiologisk progression er blevet påvist under behandling med en PD-1/PD-L1 immun checkpoint-hæmmer, og hvor ingen eksisterende muligheder menes at give kliniske fordele.
• Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. De første 3 patienter i sikkerhedsindkøringsfasen har ikke behov for målbar sygdom. Del C: avanceret NEC (neuroendokrint karcinom baseret på histopatologi i henhold til WHO-kriterier. Patienter med småcellet karcinom, storcellet neuroendokrint karcinom og neuroendokrint karcinom, der ikke er specificeret på anden måde, af et hvilket som helst primært organ, er kvalificerede, hvor der er påvist radiologisk progression under behandling med en PD-(L)1 immun checkpoint-hæmmer, og for hvilke der ikke findes nogen eksisterende muligheder fornemmes at give kliniske fordele.
• Ydeevnestatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Forventet levetid på >3 måneder, hvis ikke på aktiv anti-cancer terapi
• Villighed til at levere biologiske prøver, der kræves under undersøgelsens varighed, inklusive en frisk tumorbiopsiprøve (se afsnit 14.0).
• Tilstrækkelig organfunktion ved hjælp af foruddefinerede laboratorieværdier opnået ≤14 dage før registrering.
• Negativ graviditetstest for kvindelige patienter i den fødedygtige alder
• Fravær af aktiv CNS-involvering. BEMÆRK: Billeddannelse af asymptomatiske patienter før indskrivning er ikke obligatorisk
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Tilgængelighed af og patientens accept af helbredende terapi.

• Nylig eller igangværende alvorlig infektion, herunder:

  1. Enhver aktiv grad 3 eller højere (i henhold til NCI CTCAE, version 4.03) viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 2 uger efter registrering.
  2. Kendt seropositivitet for eller aktiv infektion med human immundefektvirus (HIV).
  3. Akut hepatitis B eller akut hepatitis C. Patienter med kronisk hepatitis B eller hepatitis C kan indskrives, forudsat at deres leverfunktion er tilstrækkelig i henhold til afsnit 3.17
  4. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis).
• Enhver alvorlig helbredstilstand, som efter investigatorens mening ville sætte patienten i unødig risiko fra undersøgelsen, herunder ukontrolleret hypertension og/eller diabetes, klinisk signifikant lungesygdom (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 3 måneder) eller neurologisk lidelse (f.eks. krampeanfald, der er aktiv inden for 3 måneder)

• Forudgående terapi inden for følgende tidsramme før den planlagte start af studiebehandling som følger:

  • Kemoterapi, hæmmere af små molekyler, stråling, interventionel radiologiprocedure og/eller andet forsøgsmiddel: ≤3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere
  • Andre monoklonale antistoffer, antistof-lægemiddelkonjugater, radioimmunokonjugater eller eksperimentelle terapier: ≤4 uger (≤3 uger med dokumenteret sygdomsprogression)
• New York Heart Association klassifikation III eller IV, kendt symptomatisk koronararteriesygdom eller symptomer på koronararteriesygdom ved systemgennemgang eller kendte hjertearytmier (atrieflimren eller SVT) (bilag II).
• Enhver kendt eller formodet aktiv organtruende autoimmun sygdom, såsom inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun hepatitis, lupus eller pneumonitis, med undtagelse af hypothyroidisme og type 1-diabetes, der kontrolleres med behandling.
• Immundefekt eller immunsuppression, inklusive systemiske kortikosteroider ved >10 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 1 uge før planlagt start af studiebehandling
• Anamnese med alvorlig immunmedieret bivirkning på immuncheckpoint-hæmmere.
• Toksiciteter fra tidligere behandlinger, der ikke er løst til en grad 1 eller derunder.
• Anamnese med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider, eller aktuel pneumonitis.
• Højvolumen sygdom, som vurderet klinisk via parametre såsom radiologisk indtryk og tumormarkører eller LDH.
• Portalvenetrombose, der involverer mere end intrahepatiske portalvenegrene: trombose af højre eller venstre portalvenegren eller bifurkationen, delvis eller fuldstændig obstruktion af portalvenenstammen.
• Kendt samtidig malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. UNDTAGELSER: basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in-situ livmoderhalskræft, der er blevet behandlet med helbredende hensigter, prostatacancer begrænset til prostatakirtlen med Gleason-score <6 eller PSA <1, samt evt. stadium I-kræft behandlet med kurativ hensigt eller enhver tidligere cancer med et sygdomsfrit interval på ≥3 år.
• Anden samtidig anti-cancer terapi (kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller enhver anden terapi, der anses for at være forsøgsmæssig (anvendes til en ikke-FDA godkendt indikation og i forbindelse med en forskningsundersøgelse)).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studiebehandling. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) er levende svækkede vacciner og er IKKE tilladt.

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravide kvinder eller kvinder med reproduktionsevne, som ikke er villige til at bruge højeffektiv prævention
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd, der ikke er villige til at bruge kondom (selvom de har gennemgået en tidligere vasektomi), mens de har samleje med en kvinde, mens de tager stoffet og i 4 uger efter behandlingens ophør.