Ph I/II-Studie mit systemischem VSV-IFNβ-NIS in Kombination mit Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei Patienten mit ausgewählten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose von:

  • Arm 1: Dosisstufe 1 und darunter: Fortgeschrittene und/oder metastasierte solide Tumore, für die keine bestehenden Optionen mit klinischem Nutzen angenommen werden
  • Arm 2: Dosisstufe 2: Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes NSCLC ODER NEC, bei dem während der Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor eine radiologische Progression nachgewiesen wurde und für die keine bestehenden Optionen für einen klinischen Nutzen erachtet werden.
  • Arm 3: Fortgeschrittene und/oder metastasierte NEC, bei denen während der Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor eine radiologische Progression nachgewiesen wurde und für die keine bestehenden Optionen mit klinischem Nutzen erachtet werden.
  • Arm 4: Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes NSCLC, bei dem während der Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor eine radiologische Progression nachgewiesen wurde und für das keine bestehenden Optionen mit klinischem Nutzen eingeschätzt werden.
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1. Die ersten 3 Patienten in der Sicherheitseinlaufphase benötigen keine messbare Erkrankung. Teil C: fortgeschrittenes NEC (neuroendokrines Karzinom anhand der Histopathologie nach WHO-Kriterien. Patienten mit kleinzelligem Karzinom, großzelligem neuroendokrinem Karzinom und nicht anderweitig spezifiziertem neuroendokrinem Karzinom aller primären Organe sind geeignet, in denen eine radiologische Progression während der Therapie mit einem PD-(L)1-Immun-Checkpoint-Inhibitor nachgewiesen wurde und für die keine besteht Optionen bieten klinischen Nutzen.
• Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala.
• Lebenserwartung von >3 Monaten ohne aktive Krebstherapie
• Bereitschaft zur Bereitstellung biologischer Proben, die für die Dauer der Studie erforderlich sind, einschließlich einer frischen Tumorbiopsieprobe (siehe Abschnitt 14.0).
• Angemessene Organfunktion anhand vordefinierter Laborwerte, die ≤ 14 Tage vor der Registrierung erhalten wurden.
• Negativer Schwangerschaftstest für Patientinnen im gebärfähigen Alter
• Fehlen einer aktiven ZNS-Beteiligung. HINWEIS: Eine Bildgebung vor der Aufnahme von asymptomatischen Patienten ist nicht obligatorisch
• Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Verfügbarkeit und Patientenakzeptanz einer kurativen Therapie.

• Kürzliche oder anhaltende schwere Infektion, einschließlich:

  1. Jede aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion vom Grad 3 oder höher (gemäß NCI CTCAE, Version 4.03) innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.
  2. Bekannte Seropositivität für oder aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
  3. Akute Hepatitis B oder akute Hepatitis C. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C können aufgenommen werden, sofern ihre Leberfunktion gemäß Abschnitt 3.17 angemessen ist
  4. Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis).
• Jeder schwerwiegende Gesundheitszustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unangemessenen Risiko durch die Studie aussetzen würde, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und/oder Diabetes, klinisch signifikanter Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 3 Monaten erfordert) oder neurologische Störung (z. B. Anfallsleiden aktiv innerhalb von 3 Monaten)

• Vortherapie innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung wie folgt:

  • Chemotherapie, niedermolekulare Inhibitoren, Bestrahlung, interventionelles radiologisches Verfahren und/oder andere Prüfsubstanzen: ≤ 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist
  • Andere monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Radioimmunkonjugate oder experimentelle Therapien: ≤ 4 Wochen (≤ 3 Wochen mit dokumentierter Krankheitsprogression)
• Klassifikation III oder IV der New York Heart Association, bekannte symptomatische koronare Herzkrankheit oder Symptome einer koronaren Herzkrankheit bei der Systemüberprüfung oder bekannte Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern oder SVT) (Anhang II).
• Jede bekannte oder vermutete aktive organbedrohende Autoimmunerkrankung, wie z. B. entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunhepatitis, Lupus oder Pneumonitis, mit Ausnahme von Hypothyreose und Typ-1-Diabetes, die durch Behandlung kontrolliert werden.
• Immunschwäche oder Immunsuppression, einschließlich systemischer Kortikosteroide bei > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 1 Woche vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
• Toxizitäten aus früheren Therapien, die nicht auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sind.
• Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hochvolumige Erkrankung, klinisch anhand von Parametern wie radiologischem Eindruck und Tumormarkern oder LDH beurteilt.
• Pfortaderthrombose, die mehr als intrahepatische Pfortaderäste betrifft: Thrombose des rechten oder linken Pfortaderastes oder der Bifurkation, teilweiser oder vollständiger Verschluss des Pfortaderstamms.
• Bekannte gleichzeitige maligne Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. AUSNAHMEN: Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom, das mit kurativer Absicht behandelt wurde, auf die Prostata beschränkter Prostatakrebs mit Gleason-Score < 6 oder PSA < 1 sowie alle anderen Krebs im Stadium I, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, oder jeder frühere Krebs mit einem krankheitsfreien Intervall von ≥ 3 Jahren.
• Andere gleichzeitige Anti-Krebs-Therapie (Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder jede ergänzende Therapie, die als Prüftherapie gilt (wird für eine nicht von der FDA zugelassene Indikation und im Zusammenhang mit einer Forschungsuntersuchung verwendet)).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und NICHT erlaubt.

• Eines der Folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere oder gebärfähige Frauen, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden
  • Stillende Frauen
  • Männer, die nicht bereit sind, ein Kondom zu verwenden (selbst wenn sie sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben), während sie mit einer Frau Geschlechtsverkehr haben, während sie das Medikament einnehmen und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.