Pembrolizumab 与 IMA950/Poly-ICLC 联合治疗复发性胶质母细胞瘤 (IMA950-106)

脑肿瘤是儿童癌症死亡的第一位原因，也是年轻人癌症死亡的第三位原因。 最常见的脑肿瘤是神经胶质瘤，其中最常见的类型是星形细胞瘤。 恶性程度最高的星形细胞瘤是胶质母细胞瘤 (GBM)。 新诊断 GBM 患者的标准治疗包括手术、放疗和替莫唑胺 (TMZ) 化疗，1 年和 5 年生存率分别为 30% 和 3%。 对于复发性 GBM 的治疗，TMZ 被广泛使用，即使最佳给药方案和与一线的最小时间间隔未知。 其他合适的治疗选择包括洛莫司汀（一种烷化剂药物）和贝伐珠单抗（一种靶向 VEGF-A 的抗血管生成药物，仅在特定国家/地区获得批准（即 北美、瑞士）。 复发性胶质母细胞瘤的对照试验很少见，因此治疗决策大多基于低水平证据。

在创新策略中，免疫疗法被认为是最有前途的策略之一。 免疫疗法刺激免疫系统的自然特性，以防止癌症生长。 治疗性疫苗（主动免疫疗法）有望引发针对肿瘤相关抗原的细胞毒性免疫反应，从而在不伤害正常细胞的情况下摧毁恶性细胞。 参与这种反应的细胞是T淋巴细胞，它可以感知肿瘤细胞表面的异常肽。 开发治疗性疫苗的一个关键步骤是识别和验证神经胶质瘤抗原。 这是研究人员通过筛选离体人神经胶质瘤样本的肽组来表征几种免疫原性神经胶质瘤肽的障碍。 这导致了一种名为 IMA950 的多肽疫苗的开发。

IMA950 由 9 种合成的肿瘤相关 HLA-A2 限制性肽 (TUMAP)、两种 MHC II 类结合肽和一种 HLA-A2 限制性 HBV 衍生肽组成，后者用作疫苗免疫原性的标记。 大约 45% 的瑞士人口表达 HLA-A2 等位基因。 由于肽与其相应的 HLA 分子之间的相互作用具有高度特异性，因此本试验仅包括 HLA-A*02 阳性患者。 之所以这套肽非常有希望用于疫苗接种，原因如下：

1. 已从体外样本中分离出肿瘤肽：
2. 它们在神经胶质瘤中过度表达（与正常组织相比）
3. 它们来源于参与恶性过程的蛋白质
4. 它们在健康供体和神经胶质瘤患者中具有体外免疫原性
5. 这是一种多肽疫苗 IMA950，在一项针对新诊断的胶质母细胞瘤和 WHO III 级神经胶质瘤的单中心 I/II 期试验中进行了研究，使用多聚 ICLC 作为佐剂 (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191，研究已完成，最终结果正在准备发表）。 总共包括 19 名患者（16 名患有 GBM，3 名患有间变性星形细胞瘤），每位患者接受的注射次数中位数为 9 次（范围：4-11 次）。 多肽疫苗没有显示出任何严重的安全问题，除了注射部位的一些轻度炎症反应、类固醇可控制的瘤周或切除腔水肿/肿瘤复发，以及疫苗接种前后短暂的轻度头痛、疲劳和流感样综合征（3 级事件：42.1%，4 级事件：21%，无 5 级事件）。 关于疫苗免疫原性，在大多数患者 (58%) 中检测到 CD4 T 细胞反应，并且通常持续存在。 在 63% 的患者中检测到 CD8 T 细胞反应，其中 37% 是多 TUMAP 反应者。 从手术之日起，整个队列的中位总生存期为 21 个月（范围：10-41 个月），仅 GBM 队列的生存期为 19 个月（范围：10-41 个月），与报告的中位生存期相比有优势以替莫唑胺为基础的化放疗的参考治疗可存活 15 个月。 PFS 在 6 个月和 9 个月时分别为 93% 和 56%。

尽管 T 细胞具有检测肿瘤细胞天然呈递的肿瘤肽的能力，但这些 T 细胞通常不会被激活，也不会保护身体免受癌症侵害，因为肿瘤细胞本身的免疫原性很差。 为了有效激活 T 细胞，需要在激活的专职 APC 上表达的共刺激分子的帮助，例如 树突状细胞，是必需的。 在感染期间，APC 的激活是由一类所有病原体共有的分子模式触发的（例如 核糖核酸病毒）。 这些模式，也称为“危险信号”，不是由肽本身提供的。 因此，必须为肿瘤疫苗提供人工危险信号，以诱导对 APC 进行所需的共同刺激。 与疫苗结合使用时，这种具有非特异性免疫刺激作用的物质称为佐剂。 Poly-ICLC（Hiltonol®，Oncovir）是一种模拟病毒病原体相关分子模式（PAMP）的合成双链核糖核酸（dsRNA），可激活先天免疫和适应性免疫的多种元素。

完整的免疫监视在控制肿瘤细胞生长方面的重要性已为人所知数十年。 PD-1受体-配体相互作用是肿瘤劫持抑制免疫控制的主要途径。 在健康条件下在活化 T 细胞的细胞表面表达的 PD-1 的正常功能是下调不需要的或过度的免疫反应，包括自身免疫反应。 PD-1 配体（PD-L1 和 PD-L2）与 PD-1 受体的结合会抑制通过 T 细胞受体触发的 T 细胞激活。 Pembrolizumab (Keytruda™) 是一种有效且高度选择性的人源化单克隆抗体 (mAb)，旨在直接阻断 PD-1 与其配体之间的相互作用。 转移性黑色素瘤首次观察到令人印象深刻的反应率和延长的生存期，但最近显示这种 mAb 的临床益处扩展到其他几种癌症类型。 研究 PD-1/PD-L1 阻断在恶性神经胶质瘤中的作用是有充分理由的，因为 (i) 我们和其他人之前曾报道过神经胶质瘤细胞的 PD-L1 表达可能有助于肿瘤相关的免疫抗性； (ii) PD-L1 也由肿瘤浸润巨噬细胞和循环单核细胞表达； (iii) PD-L1 在循环单核细胞上的表达显示与接受 HSPPC-96 疫苗治疗新诊断和复发性 GBM 的患者的生存恶化相关。 200 mg Q3W 剂量将使个体患者暴露在暴露范围内，该暴露范围被证明在黑色素瘤中具有良好的耐受性、安全性和确定性，与最大疗效反应相关。 固定剂量方案简化了给药方案，以便于医生更方便并减少给药错误的可能性。

目前正在针对黑色素瘤、膀胱癌、结直肠癌和前列腺癌等不同肿瘤的几项试验中测试派姆单抗与疫苗疗法的组合（NCT02574533、NCT02054520、NCT02432963、NCT02499835、NCT02515227）。 在这里，研究人员假设 Pembrolizumab 可能会提高 IMA950 疫苗的免疫原性和疫苗诱导的神经胶质瘤特异性 T 细胞的功能，并且多肽疫苗可能有助于集中针对神经胶质瘤过度表达的抗原的免疫反应，从而共同优化抗肿瘤免疫作用，同时降低大脑附带损伤的风险。

该研究旨在回答有关安全性（针对该策略的未来临床开发）、免疫原性（多肽疫苗与 pembrolizumab 之间的协同作用）和临床结果的问题。 辅助转化研究应有助于确定新表位、甲基化状态、免疫反应和临床结果之间可能存在的相关性。