再発性膠芽腫に対する IMA950/Poly-ICLC とペムブロリズマブの併用 (IMA950-106)

脳腫瘍は、小児のがんによる死亡原因の第 1 位であり、若年成人の第 3 の原因です。 最も頻度の高い脳腫瘍は神経膠腫であり、その中で最も一般的なタイプは星状細胞腫です。 最も悪性の星状細胞腫は膠芽腫 (GBM) です。 新たに診断された GBM 患者の標準治療には、手術、放射線照射、テモゾロミド (TMZ) 化学療法が含まれ、1 年生存率は 30%、5 年生存率は 3% です。 再発性 GBM の治療では、最適な投与スケジュールと最初の行からの最小時間間隔が不明な場合でも、TMZ が広く使用されています。 その他の適切な治療オプションには、アルキル化薬であるロムスチンや、VEGF-A を標的とする抗血管新生薬であるベバシズマブが含まれます。 北米、スイス）。 再発性神経膠芽腫に対する対照試験はまれであり、その結果、治療の決定はほとんど低レベルのエビデンスに基づいて行われます。

革新的な戦略の中で、免疫療法は最も有望なものの 1 つと見なされています。 免疫療法は、免疫系の自然な特性を刺激して、がんの増殖を防ぎます。 治療用ワクチン (能動免疫療法) は、腫瘍関連抗原に対する細胞傷害性免疫応答を誘発し、正常な細胞を傷つけることなく悪性細胞を破壊することが期待されています。 この応答に関与する細胞は、腫瘍細胞表面で異常なペプチドを感知できる T リンパ球です。 治療用ワクチンの開発に向けた 1 つの重要なステップは、神経膠腫抗原の同定と検証でした。 これは、ex vivo ヒト神経膠腫サンプルのペプチドームをスクリーニングすることにより、研究者がいくつかの免疫原性神経膠腫ペプチドの特徴付けで回避した障害です。 これにより、IMA950 と呼ばれるマルチペプチド ワクチンが開発されました。

IMA950 は、9 つ​​の合成腫瘍関連 HLA-A2 制限ペプチド (TUMAP)、2 つの MHC クラス II 結合ペプチド、および 1 つの HLA-A2 制限 HBV 由来ペプチドで構成され、後者はワクチン免疫原性のマーカーとして使用されます。 HLA-A2 対立遺伝子は、スイスの人口の約 45% で表されます。 ペプチドとそれに対応する HLA 分子との間の相互作用は非常に特異的であるため、HLA-A*02 陽性患者のみがこの試験に含まれます。 この一連のペプチドがワクチン接種に非常に有望である理由は次のとおりです。

1. 腫瘍ペプチドは、ex vivo サンプルから分離されています。
2. それらは神経膠腫で過剰発現しています（正常組織と比較して）
3. それらは、悪性プロセスに関与するタンパク質に由来します
4. それらは、健康なドナーおよび神経膠腫患者においてin vitroで免疫原性があります
5. これはマルチペプチド ワクチンであり、アジュバントとして poly-ICLC を使用して、新たに診断された神経膠芽腫および WHO グレード III の神経膠腫を対象としたモノセントリック第 I/II 相試験で IMA950 が調査されました (PI: P-Y. ディートリッヒ、NCT01920191、研究が完了、最終結果は出版準備中)。 合計 19 人の患者 (16 人が GBM、3 人が退形成性星状細胞腫) が含まれ、患者あたりの注射回数の中央値は 9 回 (範囲: 4-11) でした。 マルチペプチドワクチンは、注射部位での軽度の炎症反応、ステロイドで管理可能な腫瘍周囲または切除腔の浮腫/腫瘍フレア、およびワクチン接種前後の一過性の軽度の頭痛、疲労、およびインフルエンザ様症候群を除いて、重大な安全性の問題を示しませんでした。 (グレード 3 のイベント: 42.1%、グレード 4 のイベント: 21%、グレード 5 のイベントなし)。 ワクチンの免疫原性に関しては、CD4 T 細胞応答が大部分の患者 (58%) で検出され、通常は持続していました。 CD8 T 細胞応答は患者の 63% で検出され、そのうち 37% が複数の TUMAP 応答者でした。 手術日からの全生存期間の中央値は、コホート全体で 21 か月 (範囲: 10 ～ 41 か月) であり、GBM のみのコホートでは 19 か月の生存期間 (範囲: 10 ～ 41 か月) であり、報告された中央値と比較して良好です。テモゾロミドベースの化学放射線療法の参照治療による15ヶ月の生存。 PFS は、6 か月目と 9 か月目でそれぞれ 93% と 56% でした。

腫瘍細胞によって自然に提示される腫瘍ペプチドを検出する T 細胞の能力にもかかわらず、これらの T 細胞は通常は活性化されず、腫瘍細胞自体は免疫原性が低いため、がんから体を保護しません。 効果的な T 細胞の活性化には、活性化されたプロフェッショナル APC で発現する共刺激分子の助けが必要です。 樹状細胞が必要です。 感染中、APC の活性化は、クラスのすべての病原体に共通の分子パターンによって引き起こされます (例: RNAウイルス）。 「危険信号」とも呼ばれるこれらのパターンは、ペプチド自体によって提供されるものではありません。 その結果、人工的な危険信号は、APC に必要な共刺激を誘発するために、腫瘍ワクチンと共に提供されなければなりません。 ワクチンと組み合わせて、非特異的な免疫刺激効果を持つそのような物質はアジュバントと呼ばれます。 Poly-ICLC (Hiltonol®、Oncovir) は、自然免疫および適応免疫の複数の要素を活性化するウイルス病原体関連分子パターン (PAMP) を模倣する合成二本鎖リボ核酸 (dsRNA) です。

腫瘍細胞の成長を制御する際の無傷の免疫監視の重要性は、何十年も前から知られています。 PD-1受容体-リガンド相互作用は、免疫制御を抑制するために腫瘍によってハイジャックされる主要な経路です。 健康な条件下で活性化 T 細胞の細胞表面に発現する PD-1 の正常な機能は、自己免疫反応を含む、望ましくないまたは過剰な免疫反応をダウンレギュレートすることです。 PD-1 リガンド (PD-L1 および PD-L2) の PD-1 受容体への結合は、T 細胞受容体を介して引き起こされる T 細胞の活性化を阻害します。 ペムブロリズマブ (Keytruda™) は、PD-1 とそのリガンド間の相互作用を直接ブロックするように設計された、強力で選択性の高いヒト化モノクローナル抗体 (mAb) です。 印象的な奏効率と生存期間の延長は転移性メラノーマで最初に観察されましたが、最近、この mAb の臨床的利点が他のいくつかの癌タイプにまで及ぶことが示されました。 悪性神経膠腫におけるPD-1 / PD-L1遮断の役割を調査する強力な理論的根拠があります. (ii) PD-L1 は、腫瘍浸潤マクロファージおよび循環単球によっても発現されます。 (iii) 循環単球での PD-L1 の発現は、新たに診断され再発した GBM に対して HSPPC-96 ワクチンを受けた患者の生存率の悪化と相関することが示された。 Q3W 200 mg の用量は、十分な忍容性、安全性、および最大の有効性反応に関連するメラノーマで確立された暴露範囲内で、個々の患者の暴露を維持します。 固定用量レジメンは、投薬レジメンを単純化して、医師にとってより便利にし、投薬ミスの可能性を減らす。

ペムブロリズマブとワクチン療法の組み合わせは、現在、黒色腫、膀胱がん、結腸直腸がん、前立腺がんなどのさまざまな腫瘍に対するいくつかの試験で検証されています (NCT02574533、NCT02054520、NCT02432963、NCT02499835、NCT02515227)。 ここで研究者らは、ペムブロリズマブがIMA950ワクチンの免疫原性とワクチン誘発神経膠腫特異的T細胞の機能を改善する可能性があり、マルチペプチドワクチンが神経膠腫によって過剰発現される抗原に対する免疫応答を集中させるのに役立ち、最適化につながる可能性があると仮定しています。脳への付随的な損傷のリスクを軽減しながら、抗腫瘍免疫効果の。

この研究は、安全性（この戦略の将来の臨床開発のため）、免疫原性（マルチペプチドワクチンとペムブロリズマブの相乗効果）、および臨床転帰に関する疑問に答えることを目的としています。 補助的なトランスレーショナル リサーチは、ネオ エピトープ、メチル化状態、免疫応答、および臨床転帰の間の可能な相関関係を特定するのに役立つはずです。