A pembrolizumab az IMA950/Poly-ICLC-vel együtt a kiújuló glioblasztóma kezelésére (IMA950-106)

Az agydaganatok jelentik a rákos halálozás első okát gyermekeknél és a harmadik okot a fiatal felnőtteknél. A leggyakoribb agydaganatok a gliomák, közülük a leggyakoribb típus az asztrocitóma. A leginkább rosszindulatú asztrocitóma a glioblasztóma (GBM). Az újonnan diagnosztizált GBM-betegek standard terápiája magában foglalja a műtétet, a besugárzást és a temozolomid (TMZ) kemoterápiát, 1 éves, illetve 5 éves túlélési arány 30%, illetve 3%. A visszatérő GBM kezelésére a TMZ-t széles körben alkalmazzák még akkor is, ha az optimális adagolási ütemterv és az első sortól számított minimális időintervallum nem ismert. További megfelelő terápiás lehetőségek közé tartozik a lomustine, egy alkiláló gyógyszer, és a bevacizumab, egy VEGF-A-t célzó antiangiogén szer, amely csak bizonyos országokban engedélyezett (pl. Észak-Amerika, Svájc). A kontrollált vizsgálatok ritkák a visszatérő glioblasztóma esetében, ezért a terápiás döntések többnyire alacsony szintű bizonyítékokon alapulnak.

Az innovatív stratégiák közül az immunterápia az egyik legígéretesebb. Az immunterápia serkenti az immunrendszer természetes tulajdonságait, hogy megvédje a rák növekedését. A terápiás vakcinák (aktív immunterápia) várhatóan citotoxikus immunválaszt váltanak ki a tumorhoz kapcsolódó antigénekre, és elpusztítják a rosszindulatú sejteket anélkül, hogy károsítanák a normál sejteket. A válaszban részt vevő sejtek T-limfociták, amelyek abnormális peptideket érzékelnek a tumorsejtek felszínén. A terápiás vakcinák kifejlesztésének egyik kritikus lépése a glioma antigének azonosítása és validálása volt. Ez egy olyan akadály, amelyet a kutatók megkerültek számos immunogén glióma peptid jellemzésével ex vivo humán glióma minták peptidjének szűrésével. Ez az IMA950 nevű multipeptid vakcina kifejlesztéséhez vezetett.

Az IMA950 9 szintetikus tumor-asszociált HLA-A2-restricted peptidből (TUMAP), két MHC II-es osztályú peptidből és egy HLA-A2-korlátozott HBV-eredetű peptidből áll, ez utóbbit a vakcina immunogenitásának markereként használják. A HLA-A2 allélt a svájci lakosság körülbelül 45%-a fejezi ki. Mivel a peptidek és a megfelelő HLA-molekula közötti kölcsönhatások nagyon specifikusak, csak a HLA-A*02 pozitív betegeket vonják be ebbe a vizsgálatba. Az okok, amelyek miatt ez a peptidkészlet nagyon ígéretes a vakcinázás szempontjából, a következők:

1. Tumorpeptideket izoláltak ex vivo mintákból:
2. A gliomában túlzottan expresszálódnak (a normál szövetekhez képest)
3. A rosszindulatú folyamatban részt vevő fehérjékből származnak
4. Egészséges donorokban és gliómás betegekben in vitro immunogének
5. Ez egy MULTI-peptid vakcina Az IMA950-et egy monocentrikus I/II-es fázisú vizsgálatban vizsgálták újonnan diagnosztizált glioblasztómák és WHO III-as fokozatú gliomák esetében, poli-ICLC-vel adjuvánsként (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, a tanulmány elkészült, a végeredmények publikálásra készülnek). Összesen 19 beteget (16 GBM-ben szenvedő és 3 anaplasztikus asztrocitómában szenvedő beteget) vettek fel, betegenként átlagosan 9 injekciót kapott (tartomány: 4-11). A multipeptid vakcina nem mutatott komoly biztonsági problémákat, kivéve néhány enyhe gyulladásos reakciót az injekció beadásának helyén, a szteroidokkal kezelhető peritumorális vagy reszekciós üregödémát/tumor fellángolást, valamint az oltás körüli átmeneti enyhe fejfájást, fáradtságot és influenzaszerű szindrómát. (3. osztályos rendezvények: 42,1%, 4. évfolyam rendezvényei: 21%, 5. évfolyamos rendezvények nincsenek). Ami a vakcina immunogenitását illeti, a betegek többségénél (58%) CD4 T-sejtes választ észleltek, és általában tartósak voltak. A CD8 T-sejtes választ a betegek 63%-ánál észlelték, 37%-uk pedig több TUMAP-re reagáló volt. A műtét időpontjától számított átlagos teljes túlélés 21 hónap (tartomány: 10-41 hónap) volt a teljes kohorszban, míg a csak GBM-et alkalmazó kohorsz esetében 19 hónapos túlélés (tartomány: 10-41 hónap), ami kedvező a jelentett mediánhoz képest. 15 hónapos túlélés a temozolomid alapú kemoradiáció referenciakezelésével. A PFS 93% és 56% volt 6, illetve 9 hónapban.

Annak ellenére, hogy a T-sejtek képesek kimutatni a tumorsejtek által természetesen prezentált tumorpeptideket, ezek a T-sejtek általában nem aktiválódnak, és nem védik a szervezetet a rák ellen, mivel a tumorsejtek önmagukban csak gyengén immunogének. A hatékony T-sejt aktivációhoz kostimuláló molekulák segítsége, melyek aktivált professzionális APC-ken expresszálódnak, pl. dendrites sejtekre van szükség. Fertőzések során az APC-k aktiválódását olyan molekuláris minták váltják ki, amelyek egy osztály összes kórokozójára jellemzőek (pl. RNS vírusok). Ezeket a mintákat, amelyeket „veszélyjeleknek” is neveznek, nem maguk a peptidek biztosítják. Következésképpen mesterséges veszélyjelzéseket kell ellátni egy tumorvakcinával, hogy az APC-ken a szükséges kostimulációt kiváltsák. Vakcinával kombinálva a nem specifikus immunstimuláló hatással rendelkező anyagokat adjuvánsoknak nevezzük. A Poly-ICLC (Hiltonol®, Oncovir) egy szintetikus kettős szálú ribonukleinsav (dsRNS), amely utánozza a virális patogénnel kapcsolatos molekuláris mintázatot (PAMP), amely a veleszületett és adaptív immunitás több elemét aktiválja.

Évtizedek óta ismert az ép immunfelügyelet jelentősége a daganatos sejtek növekedésének szabályozásában. A PD-1 receptor-ligandum kölcsönhatás a daganatok által eltérített fő útvonal az immunkontroll elnyomása érdekében. A PD-1 normál funkciója, amely egészséges körülmények között az aktivált T-sejtek sejtfelszínén expresszálódik, a nem kívánt vagy túlzott immunválaszok leszabályozása, beleértve az autoimmun reakciókat is. A PD-1 ligandumok (PD-L1 és PD-L2) kötődése a PD-1 receptorhoz gátolja a T-sejt receptoron keresztül kiváltott T-sejt aktivációt. A pembrolizumab (Keytruda™) egy erős és rendkívül szelektív humanizált monoklonális antitest (mAb), amelyet a PD-1 és ligandumai közötti kölcsönhatás közvetlen blokkolására terveztek. Lenyűgöző válaszarányt és meghosszabbodott túlélést először metasztatikus melanoma esetében figyeltek meg, de a közelmúltban kimutatták, hogy ennek a monoklonális antitestnek a klinikai előnyei számos más ráktípusra is kiterjednek. A PD-1/PD-L1 blokád malignus gliomában betöltött szerepének vizsgálata erősen indokolt, mivel (i) mi és mások korábban már beszámoltunk arról, hogy a gliómasejtek általi PD-L1 expressziója hozzájárulhat a tumorral kapcsolatos immunrezisztenciához; (ii) a PD-L1-et a tumorba infiltráló makrofágok és a keringő monociták is expresszálják; (iii) kimutatták, hogy a PD-L1 expressziója a keringő monocitákon korrelál a túlélés romlásával azokban a betegekben, akik HSPPC-96 vakcinát kaptak újonnan diagnosztizált és visszatérő GBM miatt. A 200 mg-os Q3W dózis az egyéni betegek expozícióját a bizonyítottan jól tolerálható, biztonságosnak és melanómában megállapított expozíciós tartományon belül tartja a maximális hatékonysági válasz mellett. A rögzített adagolási rend leegyszerűsíti az adagolási rendet, így kényelmesebb az orvosok számára, és csökkenti az adagolási hibák lehetőségét.

A pembrolizumab és a vakcinaterápia kombinációját jelenleg számos vizsgálatban tesztelik különböző daganatokra, például melanoma-, hólyag-, vastag- és végbélrákra és prosztatarákra (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, N227). Itt a kutatók azt feltételezik, hogy a pembrolizumab javíthatja az IMA950 vakcina immunogenitását és a vakcina által kiváltott glióma-specifikus T-sejtek működését, és hogy a multipeptid vakcina segíthet a glióma által túlzottan expresszált antigének elleni immunválasz összpontosításában, ami együttesen optimalizálást eredményez. csökkenti a daganatellenes immunhatást, miközben csökkenti az agy járulékos károsodásának kockázatát.

A tanulmány célja, hogy választ adjon a biztonsággal (e stratégia jövőbeli klinikai fejlesztéséhez), az immunogenitással (a multipeptid vakcina és a pembrolizumab szinergiájával) és a klinikai kimenetelre vonatkozó kérdésekre. A kiegészítő transzlációs kutatásoknak segíteniük kell a neoepitópok, a metilációs állapot, az immunválasz és a klinikai kimenetel közötti lehetséges korreláció azonosítását.