Pembrolizumab in Verbindung mit dem IMA950/Poly-ICLC für rezidivierendes Glioblastom (IMA950-106)

Hirntumoren sind die Hauptursache für Krebssterblichkeit bei Kindern und die 3. Ursache bei jungen Erwachsenen. Die häufigsten Hirntumoren sind Gliome, und unter ihnen ist das Astrozytom die häufigste Form. Das bösartigste Astrozytom ist das Glioblastom (GBM). Die Standardtherapie neu diagnostizierter GBM-Patienten umfasst Operation, Bestrahlung und Temozolomid (TMZ)-Chemotherapie mit 1-Jahres- und 5-Jahres-Überlebensraten von 30 % bzw. 3 %. Für die Behandlung von rezidivierendem GBM wird TMZ häufig verwendet, auch wenn das optimale Dosierungsschema und das minimale Zeitintervall von der Erstbehandlung unbekannt sind. Andere geeignete therapeutische Optionen umfassen Lomustin, ein alkylierendes Medikament, und Bevacizumab, ein anti-angiogenetisches Mittel, das auf VEGF-A abzielt und nur in ausgewählten Ländern zugelassen ist (d. h. Nordamerika, Schweiz). Kontrollierte Studien zum rezidivierenden Glioblastom sind selten, daher basieren Therapieentscheidungen meist auf Low-Level-Evidenz.

Unter den innovativen Strategien gilt die Immuntherapie als eine der vielversprechendsten. Die Immuntherapie stimuliert die natürlichen Eigenschaften des Immunsystems zum Schutz vor Krebswachstum. Von therapeutischen Impfstoffen (aktive Immuntherapie) wird erwartet, dass sie eine zytotoxische Immunantwort auf tumorassoziierte Antigene hervorrufen und bösartige Zellen zerstören, ohne normale Zellen zu schädigen. Die an dieser Reaktion beteiligten Zellen sind T-Lymphozyten, die abnormale Peptide an der Oberfläche der Tumorzellen wahrnehmen können. Ein entscheidender Schritt zur Entwicklung therapeutischer Impfstoffe war die Identifizierung und Validierung von Gliom-Antigenen. Dies ist ein Hindernis, das die Forscher mit der Charakterisierung mehrerer immunogener Gliom-Peptide umgangen haben, indem sie das Peptidom von Ex-vivo-Human-Gliom-Proben durchmusterten. Dies führte zur Entwicklung eines Multipeptid-Impfstoffs namens IMA950.

IMA950 besteht aus 9 synthetischen tumorassoziierten HLA-A2-beschränkten Peptiden (TUMAPs), zwei MHC-Klasse-II-bindenden Peptiden und einem HLA-A2-beschränkten HBV-abgeleiteten Peptid, das als Marker für die Immunogenität von Impfstoffen verwendet wird. Das HLA-A2-Allel wird von etwa 45 % der Schweizer Bevölkerung exprimiert. Da die Wechselwirkungen zwischen Peptiden und ihren entsprechenden HLA-Molekülen hochspezifisch sind, werden nur HLA-A*02-positive Patienten in diese Studie aufgenommen. Die Gründe, warum diese Gruppe von Peptiden für die Impfung sehr vielversprechend ist, sind folgende:

1. Tumorpeptide wurden aus Ex-vivo-Proben isoliert:
2. Sie werden in Gliomen überexprimiert (im Vergleich zu normalen Geweben)
3. Sie stammen von Proteinen, die am malignen Prozess beteiligt sind
4. Sie sind in vitro bei gesunden Spendern und bei Gliompatienten immunogen
5. Dies ist ein MULTI-Peptid-Impfstoff IMA950, der in einer monozentrischen Phase-I/II-Studie für neu diagnostizierte Glioblastome und Gliome vom WHO-Grad III unter Verwendung von Poly-ICLC als Adjuvans untersucht wurde (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, Studie abgeschlossen, Endergebnisse in Vorbereitung zur Veröffentlichung). Insgesamt 19 Patienten (16 mit GBM und 3 mit anaplastischem Astrozytom) wurden eingeschlossen, mit einer medianen Anzahl von 9 Injektionen pro Patient (Bereich: 4-11). Der Multipeptid-Impfstoff zeigte keine ernsthaften Sicherheitsprobleme, abgesehen von einigen leichten Entzündungsreaktionen an der Injektionsstelle, peritumoralen oder Resektionshöhlenödemen/Tumorausbrüchen, die mit Steroiden beherrschbar sind, sowie vorübergehenden leichten Kopfschmerzen, Müdigkeit und grippeähnlichem Syndrom vor der Impfung (Ereignisse Grad 3: 42,1 %, Ereignisse Grad 4: 21 %, keine Ereignisse Grad 5). In Bezug auf die Immunogenität des Impfstoffs wurden bei der Mehrzahl der Patienten (58 %) CD4-T-Zell-Antworten festgestellt, die in der Regel anhaltend waren. Die CD8-T-Zell-Antworten wurden bei 63 % der Patienten nachgewiesen, von denen 37 % Multi-TUMAP-Responder waren. Das mediane Gesamtüberleben ab Datum der Operation betrug 21 Monate (Bereich: 10–41 Monate) für die Gesamtkohorte, mit einem Überleben von 19 Monaten für die GBM-only-Kohorte (Bereich: 10–41 Monate), was im Vergleich zum berichteten Median günstig ist Überleben von 15 Monaten mit der Referenzbehandlung der Temozolomid-basierten Radiochemotherapie. Das PFS betrug 93 % bzw. 56 % nach 6 bzw. 9 Monaten.

Trotz der Fähigkeit der T-Zellen, Tumorpeptide zu erkennen, die natürlicherweise von Tumorzellen präsentiert werden, werden diese T-Zellen normalerweise nicht aktiviert und schützen den Körper nicht vor dem Krebs, da Tumorzellen selbst nur schwach immunogen sind. Für eine effektive T-Zell-Aktivierung ist die Hilfe kostimulatorischer Moleküle, die auf aktivierten professionellen APCs, z. dendritische Zellen, erforderlich. Bei Infektionen wird die Aktivierung von APCs durch molekulare Muster ausgelöst, die allen Erregern einer Klasse gemeinsam sind (z. RNA-Viren). Diese auch als „Gefahrensignale“ bezeichneten Muster werden nicht von Peptiden selbst geliefert. Folglich müssen künstliche Gefahrensignale mit einem Tumorimpfstoff versehen werden, um die erforderliche Co-Stimulation auf APCs zu induzieren. In Kombination mit einem Impfstoff werden solche Substanzen mit unspezifischer immunstimulierender Wirkung als Adjuvantien bezeichnet. Poly-ICLC (Hiltonol®, Oncovir) ist eine synthetische doppelsträngige Ribonukleinsäure (dsRNA), die virale pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMP) nachahmt und mehrere Elemente der angeborenen und adaptiven Immunität aktiviert.

Die Bedeutung einer intakten Immunüberwachung bei der Kontrolle des Wucherns neoplastischer Zellen ist seit Jahrzehnten bekannt. Die PD-1-Rezeptor-Liganden-Interaktion ist ein wichtiger Signalweg, der von Tumoren gekapert wird, um die Immunkontrolle zu unterdrücken. Die normale Funktion von PD-1, das unter gesunden Bedingungen auf der Zelloberfläche von aktivierten T-Zellen exprimiert wird, besteht darin, unerwünschte oder übermäßige Immunantworten, einschließlich Autoimmunreaktionen, herunterzuregulieren. Die Bindung von PD-1-Liganden (PD-L1 und PD-L2) an den PD-1-Rezeptor hemmt die durch den T-Zell-Rezeptor ausgelöste T-Zell-Aktivierung. Pembrolizumab (Keytruda™) ist ein potenter und hochselektiver humanisierter monoklonaler Antikörper (mAb), der entwickelt wurde, um die Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden direkt zu blockieren. Beeindruckende Ansprechraten und verlängerte Überlebenszeiten wurden erstmals bei metastasierendem Melanom beobachtet, aber der klinische Nutzen dieses mAb wurde kürzlich auch auf mehrere andere Krebsarten ausgedehnt. Es gibt einen starken Grund, die Rolle der PD-1/PD-L1-Blockade bei malignem Gliom zu untersuchen, da (i) wir und andere zuvor berichtet haben, dass die PD-L1-Expression durch Gliomzellen zur tumorbedingten Immunresistenz beitragen kann; (ii) PD-L1 wird auch von tumorinfiltrierenden Makrophagen und zirkulierenden Monozyten exprimiert; (iii) Es wurde gezeigt, dass die Expression von PD-L1 auf zirkulierenden Monozyten mit einer verschlechterten Überlebenszeit bei Patienten korreliert, die den HSPPC-96-Impfstoff gegen neu diagnostiziertes und rezidivierendes GBM erhielten. Die 200 mg Q3W-Dosis hält die individuelle Patientenexposition innerhalb des Expositionsbereichs, der sich als gut verträglich, sicher und beim Melanom etabliert hat, da er mit einem maximalen Ansprechen auf Wirksamkeit verbunden ist. Ein festes Dosierungsschema vereinfacht das Dosierungsschema, um es für Ärzte bequemer zu machen und die Möglichkeit von Dosierungsfehlern zu verringern.

Die Kombination von Pembrolizumab mit einer Impfstofftherapie wird derzeit in mehreren Studien für verschiedene Tumore wie Melanom, Blasen-, Darm- und Prostatakrebs getestet (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Hier postulieren die Forscher, dass Pembrolizumab die Immunogenität des IMA950-Impfstoffs und die Funktion von impfstoffinduzierten Gliom-spezifischen T-Zellen verbessern könnte und dass der Multipeptid-Impfstoff dazu beitragen könnte, die Immunantwort gegen Antigene zu fokussieren, die von Gliomen überexprimiert werden, was zusammen zu einer Optimierung führt des Antitumor-Immuneffekts bei gleichzeitiger Reduzierung des Risikos von Kollateralschäden am Gehirn.

Die Studie zielt darauf ab, Fragen zur Sicherheit (für die zukünftige klinische Entwicklung dieser Strategie), Immunogenität (Synergie zwischen Multipeptid-Impfstoff und Pembrolizumab) und klinischen Ergebnissen zu beantworten. Ergänzende translationale Forschung sollte helfen, mögliche Korrelationen zwischen Neoepitopen, Methylierungsstatus, Immunantwort und klinischem Ergebnis zu identifizieren.