Pembrolizumab in associazione con IMA950/Poly-ICLC per il glioblastoma recidivante (IMA950-106)

I tumori cerebrali sono la prima causa di mortalità per cancro nei bambini e la terza causa nei giovani adulti. I tumori cerebrali più frequenti sono i gliomi e tra questi il ​​tipo più comune è l'astrocitoma. L'astrocitoma più maligno è il glioblastoma (GBM). La terapia standard dei pazienti con GBM di nuova diagnosi comprende la chirurgia, l'irradiazione e la chemioterapia con temozolomide (TMZ) con tassi di sopravvivenza a 1 e 5 anni rispettivamente del 30% e del 3%. Per il trattamento del GBM ricorrente, TMZ è ampiamente utilizzato anche se il programma di dosaggio ottimale e l'intervallo di tempo minimo dalla prima linea sono sconosciuti. Altre opzioni terapeutiche appropriate includono la lomustina, un farmaco alchilante, e il bevacizumab, un agente anti-angiogenico mirato al VEGF-A, approvato solo in paesi selezionati (ad es. Nord America, Svizzera). Gli studi controllati sono rari per il glioblastoma ricorrente, di conseguenza le decisioni terapeutiche si basano principalmente su prove di basso livello.

Tra le strategie innovative, l'immunoterapia è considerata una delle più promettenti. L'immunoterapia stimola le proprietà naturali del sistema immunitario per proteggere dalla crescita del cancro. I vaccini terapeutici (immunoterapia attiva) dovrebbero suscitare una risposta immunitaria citotossica agli antigeni associati al tumore, distruggendo le cellule maligne senza danneggiare le cellule normali. Le cellule coinvolte in questa risposta sono i linfociti T, che possono percepire peptidi anomali sulla superficie delle cellule tumorali. Un passo fondamentale verso lo sviluppo di vaccini terapeutici è stata l'identificazione e la convalida degli antigeni del glioma. Questo è un ostacolo che i ricercatori hanno aggirato con la caratterizzazione di diversi peptidi di glioma immunogenico mediante lo screening del peptidoma di campioni di glioma umano ex vivo. Ciò ha portato allo sviluppo di un vaccino multipeptidico chiamato IMA950.

IMA950 è composto da 9 peptidi ristretti HLA-A2 associati al tumore (TUMAP), due peptidi leganti MHC di classe II e un peptide derivato da HBV ristretto HLA-A2, quest'ultimo utilizzato come marker dell'immunogenicità del vaccino. L'allele HLA-A2 è espresso da circa il 45% della popolazione svizzera. Poiché le interazioni tra i peptidi e la loro molecola HLA corrispondente sono altamente specifiche, solo i pazienti HLA-A*02 positivi saranno inclusi in questo studio. I motivi per cui questo insieme di peptidi è molto promettente per la vaccinazione sono i seguenti:

1. I peptidi tumorali sono stati isolati da campioni ex vivo:
2. Sono sovraespressi nel glioma (rispetto ai tessuti normali)
3. Derivano da proteine ​​coinvolte nel processo maligno
4. Sono immunogeni in vitro nei donatori sani e nei pazienti affetti da glioma
5. Questo è un vaccino MULTI-peptide IMA950 è stato studiato in uno studio monocentrico di fase I/II per glioblastoma di nuova diagnosi e gliomi di grado III dell'OMS utilizzando poli-ICLC come adiuvante (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, studio completato, risultati finali in preparazione per la pubblicazione). Sono stati inclusi un totale di 19 pazienti (16 con GBM e 3 con astrocitoma anaplastico), con un numero mediano di 9 iniezioni ricevute per paziente (range: 4-11). Il vaccino multipeptide non ha mostrato seri problemi di sicurezza, a parte alcune lievi reazioni infiammatorie nel sito di iniezione, edema/riacutizzazione tumorale della cavità peritumorale o di resezione gestibili con steroidi, così come mal di testa lieve transitorio peri-vaccinazione, affaticamento e sindrome simil-influenzale (eventi di grado 3: 42,1%, eventi di grado 4: 21%, nessun evento di grado 5). Per quanto riguarda l'immunogenicità del vaccino, le risposte delle cellule T CD4 sono state rilevate nella maggior parte dei pazienti (58%) e sono state generalmente sostenute. Le risposte delle cellule T CD8 sono state rilevate nel 63% dei pazienti, di cui il 37% erano multi-TUMAP responder. La sopravvivenza globale mediana dalla data dell'intervento è stata di 21 mesi (intervallo: 10-41 mesi) per la coorte complessiva, con una sopravvivenza di 19 mesi per la coorte solo GBM (intervallo: 10-41 mesi), che si confronta favorevolmente con la mediana riportata sopravvivenza di 15 mesi con il trattamento di riferimento di chemioradioterapia a base di temozolomide. La PFS era rispettivamente del 93% e del 56% a 6 e 9 mesi.

Nonostante la capacità delle cellule T di rilevare i peptidi tumorali che sono naturalmente presentati dalle cellule tumorali, queste cellule T normalmente non si attivano e non proteggono il corpo dal cancro, poiché le cellule tumorali da sole sono solo scarsamente immunogeniche. Per un'efficace attivazione delle cellule T, l'aiuto di molecole costimolatorie, che sono espresse su APC professionali attivate, ad es. cellule dendritiche, è richiesto. Durante le infezioni, l'attivazione delle APC è innescata da modelli molecolari comuni a tutti i patogeni di una classe (ad es. virus a RNA). Questi modelli, noti anche come "segnali di pericolo", non sono forniti dai peptidi stessi. Di conseguenza, i segnali artificiali di pericolo devono essere forniti con un vaccino antitumorale per indurre la costimolazione richiesta sulle APC. In combinazione con un vaccino, tali sostanze con un effetto immunostimolante non specifico sono chiamate adiuvanti. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) è un acido ribonucleico a doppio filamento sintetico (dsRNA) che imita i pattern molecolari associati ai patogeni virali (PAMP) che attiva molteplici elementi dell'immunità innata e adattativa.

L'importanza della sorveglianza immunitaria intatta nel controllo della crescita delle cellule neoplastiche è nota da decenni. L'interazione recettore-ligando PD-1 è un importante percorso dirottato dai tumori per sopprimere il controllo immunitario. La normale funzione del PD-1, espressa sulla superficie cellulare delle cellule T attivate in condizioni sane, è quella di sottoregolare le risposte immunitarie indesiderate o eccessive, comprese le reazioni autoimmuni. Il legame dei ligandi PD-1 (PD-L1 e PD-L2) al recettore PD-1 inibisce l'attivazione delle cellule T innescata attraverso il recettore delle cellule T. Pembrolizumab (Keytruda™) è un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato potente e altamente selettivo progettato per bloccare direttamente l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi. Il tasso di risposta impressionante e la sopravvivenza prolungata sono stati osservati per la prima volta per il melanoma metastatico, ma recentemente è stato dimostrato che il beneficio clinico di questo mAb si estende a molti altri tipi di cancro. Esiste una forte motivazione per indagare sul ruolo del blocco PD-1 / PD-L1 nel glioma maligno, poiché (i) noi e altri abbiamo precedentemente riportato che l'espressione di PD-L1 da parte delle cellule di glioma può contribuire all'immunoresistenza correlata al tumore; (ii) PD-L1 è anche espresso da macrofagi infiltranti il ​​tumore e monociti circolanti; (iii) è stato dimostrato che l'espressione di PD-L1 sui monociti circolanti è correlata al peggioramento della sopravvivenza nei pazienti che hanno ricevuto il vaccino HSPPC-96 per GBM di nuova diagnosi e ricorrente. La dose di 200 mg Q3W manterrà le esposizioni dei singoli pazienti all'interno dell'intervallo di esposizione dimostrato di essere ben tollerato, sicuro e stabilito nel melanoma come associato alla massima risposta di efficacia. Un regime a dose fissa semplifica il regime di dosaggio in modo da essere più conveniente per i medici e ridurre la possibilità di errori di dosaggio.

La combinazione di pembrolizumab con una terapia vaccinale è attualmente in fase di sperimentazione in diversi studi per diversi tumori, come melanoma, cancro della vescica, del colon-retto e della prostata (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Qui i ricercatori ipotizzano che il pembrolizumab possa migliorare l'immunogenicità del vaccino IMA950 e la funzione delle cellule T specifiche del glioma indotte dal vaccino e che il vaccino multipeptide possa aiutare a focalizzare la risposta immunitaria contro gli antigeni sovraespressi dal glioma, portando insieme a un'ottimizzazione dell'effetto immunitario antitumorale riducendo al contempo il rischio di danni collaterali al cervello.

Lo studio mira a rispondere a domande riguardanti la sicurezza (per il futuro sviluppo clinico di questa strategia), l'immunogenicità (sinergia tra vaccino multipeptide e pembrolizumab) e l'esito clinico. La ricerca traslazionale ausiliaria dovrebbe aiutare a identificare la possibile correlazione tra neo-epitopi, stato di metilazione, risposta immunitaria ed esito clinico.