Pembrolizumab w powiązaniu z IMA950/Poly-ICLC w leczeniu nawrotowego glejaka wielopostaciowego (IMA950-106)

Guzy mózgu są pierwszą przyczyną śmiertelności z powodu raka u dzieci i trzecią przyczyną wśród młodych dorosłych. Najczęstszymi guzami mózgu są glejaki, a wśród nich najczęstszym typem jest gwiaździak. Najbardziej złośliwym gwiaździakiem jest glejak wielopostaciowy (GBM). Standardowa terapia nowo zdiagnozowanych pacjentów z GBM obejmuje operację, napromieniowanie i chemioterapię temozolomidem (TMZ), z rocznym i 5-letnim odsetkiem przeżycia wynoszącym odpowiednio 30% i 3%. W leczeniu nawracającego GBM TMZ jest szeroko stosowany, nawet jeśli nie jest znany optymalny schemat dawkowania i minimalny odstęp czasu od pierwszego rzutu. Inne odpowiednie opcje terapeutyczne to Lomustyna, lek alkilujący i Bevacizumab, środek antyangiogenny ukierunkowany na VEGF-A, dopuszczony tylko w wybranych krajach (tj. Ameryka Północna, Szwajcaria). Kontrolowane badania są rzadkie w przypadku nawracającego glejaka wielopostaciowego, w związku z czym decyzje terapeutyczne opierają się głównie na dowodach niskiego poziomu.

Wśród innowacyjnych strategii immunoterapia jest uważana za jedną z najbardziej obiecujących. Immunoterapia stymuluje naturalne właściwości układu odpornościowego w celu ochrony przed rozwojem raka. Oczekuje się, że szczepionki terapeutyczne (aktywna immunoterapia) wywołają cytotoksyczną odpowiedź immunologiczną na antygeny związane z nowotworem, niszcząc złośliwe komórki bez uszkadzania normalnych komórek. Komórkami zaangażowanymi w tę odpowiedź są limfocyty T, które potrafią wykrywać nieprawidłowe peptydy na powierzchni komórek nowotworowych. Jednym z krytycznych kroków w kierunku opracowania szczepionek terapeutycznych była identyfikacja i walidacja antygenów glejaka. Jest to przeszkoda, którą badacze ominęli, charakteryzując kilka immunogennych peptydów glejaka, przeszukując peptydom próbek ludzkiego glejaka ex vivo. Doprowadziło to do opracowania wielopeptydowej szczepionki o nazwie IMA950.

IMA950 składa się z 9 syntetycznych peptydów HLA-A2 związanych z nowotworem (TUMAP), dwóch peptydów wiążących MHC klasy II i jednego peptydu pochodzącego z HBV ograniczonego do HLA-A2, który jest używany jako marker immunogenności szczepionki. Allel HLA-A2 występuje u około 45% populacji Szwajcarii. Ponieważ interakcje między peptydami i odpowiadającą im cząsteczką HLA są wysoce specyficzne, do tego badania zostaną włączeni tylko pacjenci HLA-A*02-pozytywni. Powody, dla których ten zestaw peptydów jest bardzo obiecujący w przypadku szczepień, są następujące:

1. Peptydy nowotworowe zostały wyizolowane z próbek ex vivo:
2. Ulegają nadekspresji w glejaku (w porównaniu z normalnymi tkankami)
3. Pochodzą z białek biorących udział w procesie nowotworowym
4. Są immunogenne in vitro u zdrowych dawców i pacjentów z glejakiem
5. Jest to szczepionka MULTI-peptydowa. IMA950 badano w monocentrycznym badaniu fazy I/II dotyczącym nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego i glejaków stopnia III wg WHO z użyciem poli-ICLC jako adiuwanta (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, badanie zakończone, ostateczne wyniki w przygotowaniu do publikacji). Do badania włączono łącznie 19 pacjentów (16 z GBM i 3 z gwiaździakiem anaplastycznym), z medianą liczby 9 wstrzyknięć otrzymanych na pacjenta (zakres: 4-11). Szczepionka multipeptydowa nie wykazywała żadnych poważnych problemów związanych z bezpieczeństwem, z wyjątkiem pewnych łagodnych reakcji zapalnych w miejscu wstrzyknięcia, obrzęku jamy guza lub jamy po resekcji, które można opanować sterydami, a także przejściowego łagodnego bólu głowy w okresie okołoszczepiennym, zmęczenia i zespołu grypopodobnego (zdarzenia stopnia 3: 42,1%, zdarzenia stopnia 4: 21%, brak zdarzeń stopnia 5). Jeśli chodzi o immunogenność szczepionki, odpowiedź limfocytów T CD4 wykryto u większości pacjentów (58%) i zazwyczaj utrzymywała się. Odpowiedzi limfocytów T CD8 wykryto u 63% pacjentów, przy czym 37% z nich odpowiadało na wiele TUMAP. Mediana całkowitego przeżycia od daty operacji wyniosła 21 miesięcy (zakres: 10-41 miesięcy) dla całej kohorty, z 19-miesięcznym przeżyciem dla kohorty wyłącznie z GBM (zakres: 10-41 miesięcy), co wypada korzystnie w porównaniu z podaną medianą przeżycie 15 miesięcy przy leczeniu referencyjnym chemioradioterapią opartą na temozolomidzie. PFS wynosił odpowiednio 93% i 56% po 6 i 9 miesiącach.

Pomimo zdolności komórek T do wykrywania peptydów nowotworowych, które są naturalnie prezentowane przez komórki nowotworowe, te komórki T normalnie nie ulegają aktywacji i nie chronią organizmu przed rakiem, ponieważ same komórki nowotworowe są jedynie słabo immunogenne. W skutecznej aktywacji limfocytów T pomagają cząsteczki kostymulujące, które ulegają ekspresji na aktywowanych profesjonalnych APC, m.in. wymagane są komórki dendrytyczne. Podczas infekcji aktywacja APC jest wyzwalana przez wzorce molekularne wspólne dla wszystkich patogenów z danej klasy (np. wirusy RNA). Te wzorce, określane również jako „sygnały niebezpieczeństwa”, nie są dostarczane przez same peptydy. W związku z tym szczepionka przeciwnowotworowa musi dostarczać sztucznych sygnałów zagrożenia, aby wywołać wymaganą kostymulację APC. W połączeniu ze szczepionką takie substancje o niespecyficznym działaniu immunostymulującym nazywane są adiuwantami. Poli-ICLC (Hiltonol®, Oncovir) to syntetyczny dwuniciowy kwas rybonukleinowy (dsRNA) naśladujący wzorce molekularne związane z patogenami wirusowymi (PAMP), który aktywuje wiele elementów odporności wrodzonej i nabytej.

Znaczenie nienaruszonego nadzoru immunologicznego w kontrolowaniu wzrostu komórek nowotworowych jest znane od dziesięcioleci. Interakcja receptor-ligand PD-1 jest głównym szlakiem przejmowanym przez nowotwory w celu stłumienia kontroli immunologicznej. Normalną funkcją PD-1, wyrażanego na powierzchni komórek aktywowanych limfocytów T w zdrowych warunkach, jest zmniejszanie niepożądanych lub nadmiernych odpowiedzi immunologicznych, w tym reakcji autoimmunologicznych. Wiązanie ligandów PD-1 (PD-L1 i PD-L2) z receptorem PD-1 hamuje aktywację komórek T wyzwalaną przez receptor komórek T. Pembrolizumab (Keytruda™) jest silnym i wysoce selektywnym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) zaprojektowanym do bezpośredniego blokowania interakcji między PD-1 a jego ligandami. Imponujący odsetek odpowiedzi i przedłużone przeżycie zaobserwowano po raz pierwszy w przypadku czerniaka z przerzutami, ale ostatnio wykazano, że korzyści kliniczne tego mAb rozciągają się na kilka innych typów raka. Istnieje silne uzasadnienie, aby zbadać rolę blokady PD-1 / PD-L1 w glejaku złośliwym, ponieważ (i) my i inni wcześniej informowaliśmy, że ekspresja PD-L1 przez komórki glejaka może przyczyniać się do oporności immunologicznej związanej z nowotworem; (ii) PD-L1 jest również wyrażany przez makrofagi naciekające nowotwór i krążące monocyty; (iii) wykazano, że ekspresja PD-L1 na krążących monocytach koreluje z gorszym przeżyciem u pacjentów, którzy otrzymali szczepionkę HSPPC-96 z powodu nowo zdiagnozowanego i nawracającego GBM. Dawka 200 mg co 3 tyg. pozwoli utrzymać indywidualną ekspozycję pacjenta w zakresie ekspozycji, który został uznany za dobrze tolerowany, bezpieczny i ustalony w czerniaku jako związany z maksymalną odpowiedzią w zakresie skuteczności. Schemat stałej dawki upraszcza schemat dawkowania, tak aby był wygodniejszy dla lekarzy i zmniejszał możliwość błędów w dawkowaniu.

Połączenie pembrolizumabu z terapią szczepionką jest obecnie testowane w kilku badaniach dotyczących różnych nowotworów, takich jak czerniak, rak pęcherza moczowego, jelita grubego i prostaty (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). W tym przypadku badacze postulują, że pembrolizumab może poprawić immunogenność szczepionki IMA950 i funkcję limfocytów T swoistych dla glejaka indukowanych szczepionką oraz że szczepionka multipeptydowa może pomóc skupić odpowiedź immunologiczną przeciwko antygenom nadeksprymowanym przez glejaka, prowadząc razem do optymalizacji przeciwnowotworowego efektu immunologicznego przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka uszkodzenia mózgu.

Celem badania jest odpowiedź na pytania dotyczące bezpieczeństwa (dla przyszłego rozwoju klinicznego tej strategii), immunogenności (synergia między szczepionką multipeptydową i pembrolizumabem) oraz wyników klinicznych. Pomocnicze badania translacyjne powinny pomóc zidentyfikować możliwą korelację między neoepitopami, stanem metylacji, odpowiedzią immunologiczną i wynikiem klinicznym.