Pembrolizumab en asociación con IMA950/Poly-ICLC para glioblastoma recidivante (IMA950-106)

Los tumores cerebrales son la primera causa de mortalidad por cáncer en niños y la tercera causa en adultos jóvenes. Los tumores cerebrales más frecuentes son los gliomas y entre ellos el tipo más común es el astrocitoma. El astrocitoma más maligno es el glioblastoma (GBM). La terapia estándar de pacientes con GBM recién diagnosticados incluye cirugía, radiación y quimioterapia con temozolomida (TMZ) con tasas de supervivencia de 1 año y 5 años del 30 % y 3 %, respectivamente. Para el tratamiento de GBM recurrente, TMZ se usa ampliamente incluso si se desconoce el programa de dosificación óptimo y el intervalo de tiempo mínimo desde la primera línea. Otras opciones terapéuticas apropiadas incluyen lomustina, un fármaco alquilante, y bevacizumab, un agente antiangiogénico dirigido contra el VEGF-A, aprobado solo en países seleccionados (es decir, América del Norte, Suiza). Los ensayos controlados son raros para el glioblastoma recurrente, por lo que las decisiones terapéuticas se basan principalmente en evidencia de bajo nivel.

Entre las estrategias innovadoras, la inmunoterapia se considera una de las más prometedoras. La inmunoterapia estimula las propiedades naturales del sistema inmunológico para proteger contra el crecimiento del cáncer. Se espera que las vacunas terapéuticas (inmunoterapia activa) provoquen una respuesta inmunitaria citotóxica a los antígenos asociados a tumores, destruyendo las células malignas sin dañar las células normales. Las células involucradas en esta respuesta son los linfocitos T, que pueden detectar péptidos anormales en la superficie de las células tumorales. Un paso crítico hacia el desarrollo de vacunas terapéuticas fue la identificación y validación de antígenos de glioma. Este es un obstáculo que los investigadores han sorteado con la caracterización de varios péptidos inmunogénicos de glioma mediante la detección del peptidoma de muestras de glioma humano ex vivo. Esto condujo al desarrollo de una vacuna multipéptido llamada IMA950.

IMA950 está compuesto por 9 péptidos sintéticos restringidos a HLA-A2 asociados a tumores (TUMAP), dos péptidos de unión a MHC de clase II y un péptido derivado de VHB restringido a HLA-A2, este último utilizado como marcador de la inmunogenicidad de la vacuna. Aproximadamente el 45% de la población suiza expresa el alelo HLA-A2. Dado que las interacciones entre los péptidos y su molécula HLA correspondiente son muy específicas, en este ensayo solo se incluirán pacientes positivos para HLA-A*02. Las razones por las que este conjunto de péptidos es muy prometedor para la vacunación son las siguientes:

1. Se han aislado péptidos tumorales de muestras ex vivo:
2. Están sobreexpresados ​​en el glioma (en comparación con los tejidos normales)
3. Se derivan de proteínas implicadas en el proceso maligno.
4. Son inmunogénicos in vitro en donantes sanos y en pacientes con gliomas
5. Esta es una vacuna MULTI-péptido IMA950 fue investigada en un ensayo monocéntrico de fase I/II para glioblastoma recién diagnosticado y gliomas de grado III de la OMS utilizando poli-ICLC como adyuvante (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, estudio completado, resultados finales en preparación para publicación). Se incluyeron un total de 19 pacientes (16 con GBM y 3 con astrocitoma anaplásico), con una mediana de 9 inyecciones recibidas por paciente (rango: 4-11). La vacuna multipeptídica no mostró ningún problema de seguridad grave, aparte de algunas reacciones inflamatorias leves en el lugar de la inyección, edema/exacerbación tumoral peritumoral o de la cavidad de resección manejable con esteroides, así como dolor de cabeza leve transitorio perivacunal, fatiga y síndrome seudogripal. (eventos de grado 3: 42,1 %, eventos de grado 4: 21 %, ningún evento de grado 5). Con respecto a la inmunogenicidad de la vacuna, se detectaron respuestas de células T CD4 en la mayoría de los pacientes (58 %) y generalmente se mantuvieron. Las respuestas de células T CD8 se detectaron en el 63 % de los pacientes, y el 37 % de ellos respondieron a múltiples TUMAP. La mediana de supervivencia general desde la fecha de la cirugía fue de 21 meses (rango: 10 a 41 meses) para la cohorte general, con una supervivencia de 19 meses para la cohorte solo de GBM (rango: 10 a 41 meses), que se compara favorablemente con la mediana informada supervivencia de 15 meses con el tratamiento de referencia de quimiorradioterapia basada en temozolomida. La SLP fue del 93 % y del 56 % a los 6 y 9 meses, respectivamente.

A pesar de la capacidad de las células T para detectar péptidos tumorales que presentan naturalmente las células tumorales, estas células T normalmente no se activan y no protegen al cuerpo contra el cáncer, ya que las células tumorales por sí solas son poco inmunogénicas. Para una activación efectiva de las células T, la ayuda de moléculas coestimuladoras, que se expresan en APC profesionales activadas, p. células dendríticas, es necesario. Durante las infecciones, la activación de las APC se desencadena por patrones moleculares comunes a todos los patógenos de una clase (p. virus ARN). Estos patrones, también denominados "señales de peligro", no los proporcionan los propios péptidos. En consecuencia, se deben proporcionar señales de peligro artificiales con una vacuna tumoral para inducir la coestimulación requerida en las APC. En combinación con una vacuna, tales sustancias con un efecto inmunoestimulador no específico se denominan adyuvantes. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) es un ácido ribonucleico de doble cadena sintético (dsRNA) que imita los patrones moleculares asociados a patógenos virales (PAMP) que activa múltiples elementos de la inmunidad innata y adaptativa.

La importancia de la vigilancia inmunológica intacta en el control del crecimiento de células neoplásicas se conoce desde hace décadas. La interacción entre el receptor de PD-1 y el ligando es una vía principal secuestrada por los tumores para suprimir el control inmunitario. La función normal de PD-1, expresada en la superficie celular de las células T activadas en condiciones saludables, es regular negativamente las respuestas inmunitarias excesivas o no deseadas, incluidas las reacciones autoinmunes. La unión de los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2) al receptor de PD-1 inhibe la activación de las células T desencadenada a través del receptor de células T. Pembrolizumab (Keytruda™) es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) potente y altamente selectivo diseñado para bloquear directamente la interacción entre PD-1 y sus ligandos. La tasa de respuesta impresionante y la supervivencia prolongada se observaron por primera vez para el melanoma metastásico, pero recientemente se demostró que el beneficio clínico de este mAb se extiende a varios otros tipos de cáncer. Hay una razón sólida para investigar el papel del bloqueo de PD-1/PD-L1 en el glioma maligno, ya que (i) nosotros y otros hemos informado anteriormente que la expresión de PD-L1 por parte de las células de glioma puede contribuir a la inmunorresistencia relacionada con el tumor; (ii) PD-L1 también se expresa mediante macrófagos infiltrantes de tumores y monocitos circulantes; (iii) se demostró que la expresión de PD-L1 en monocitos circulantes se correlaciona con una peor supervivencia en pacientes que recibieron la vacuna HSPPC-96 para GBM recién diagnosticado y recurrente. La dosis de 200 mg Q3W mantendrá las exposiciones individuales de los pacientes dentro del rango de exposición que se ha demostrado que es bien tolerado, seguro y establecido en el melanoma asociado con una respuesta de eficacia máxima. Un régimen de dosis fija simplifica el régimen de dosificación para que sea más conveniente para los médicos y para reducir la posibilidad de errores de dosificación.

La combinación de pembrolizumab con una terapia de vacuna se está probando actualmente en varios ensayos para diferentes tumores, como melanoma, cáncer de vejiga, colorrectal y de próstata (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Aquí, los investigadores postulan que pembrolizumab puede mejorar la inmunogenicidad de la vacuna IMA950 y la función de las células T específicas del glioma inducidas por la vacuna, y que la vacuna multipeptídica puede ayudar a enfocar la respuesta inmunitaria contra los antígenos sobreexpresados ​​por el glioma, conduciendo juntos a una optimización del efecto inmunitario antitumoral al tiempo que reduce el riesgo de daños colaterales en el cerebro.

El estudio tiene como objetivo responder preguntas sobre seguridad (para el futuro desarrollo clínico de esta estrategia), inmunogenicidad (sinergia entre la vacuna multipéptido y pembrolizumab) y resultado clínico. La investigación traslacional auxiliar debería ayudar a identificar la posible correlación entre los neoepítopos, el estado de metilación, la respuesta inmunitaria y el resultado clínico.