재발성 교모세포종을 위한 IMA950/Poly-ICLC와 관련된 펨브롤리주맙 (IMA950-106)

뇌종양은 어린이 암 사망의 첫 번째 원인이며 젊은 성인의 세 번째 원인입니다. 가장 흔한 뇌종양은 신경아교종이며 그 중 가장 흔한 유형은 성상세포종입니다. 가장 악성인 성상세포종은 교모세포종(GBM)입니다. 새로 진단된 GBM 환자의 표준 요법에는 수술, 방사선 조사 및 테모졸로마이드(TMZ) 화학 요법이 포함되며 1년 및 5년 생존율은 각각 30% 및 3%입니다. 재발 성 GBM의 치료를 위해 TMZ는 최적의 투여 일정과 첫 번째 라인에서 최소 시간 간격이 알려지지 않은 경우에도 널리 사용됩니다. 다른 적절한 치료 옵션에는 알킬화 약물인 Lomustine과 일부 국가에서만 승인된 VEGF-A를 표적으로 하는 항혈관신생제인 Bevacizumab이 포함됩니다(즉, 북미, 스위스). 재발성 교모세포종에 대한 대조 시험은 드물기 때문에 치료 결정은 대부분 낮은 수준의 증거를 기반으로 합니다.

혁신적인 전략 중에서 면역 요법은 가장 유망한 것으로 간주됩니다. 면역 요법은 면역 체계의 자연적 특성을 자극하여 암 성장을 방지합니다. 치료용 백신(활성 면역 요법)은 종양 관련 항원에 대한 세포 독성 면역 반응을 유도하여 정상 세포에 해를 끼치지 않고 악성 세포를 파괴할 것으로 예상됩니다. 이 반응에 관여하는 세포는 종양 세포 표면에서 비정상적인 펩티드를 감지할 수 있는 T 림프구입니다. 치료 백신 개발을 향한 한 가지 중요한 단계는 신경아교종 항원의 식별 및 검증이었습니다. 이것은 생체 외 인간 신경아교종 샘플의 펩티돔을 스크리닝함으로써 여러 면역원성 신경아교종 펩티드의 특성화로 조사자들이 회피한 장애물입니다. 이로 인해 IMA950이라는 다중 펩티드 백신이 개발되었습니다.

IMA950은 9개의 합성 종양 관련 HLA-A2 제한 펩타이드(TUMAP), 2개의 MHC 클래스 II 결합 펩타이드 및 1개의 HLA-A2 제한 HBV 유래 펩타이드로 구성되며, 후자는 백신 면역원성의 마커로 사용됩니다. HLA-A2 대립유전자는 스위스 인구의 약 45%에서 발현됩니다. 펩타이드와 그에 상응하는 HLA 분자 사이의 상호작용이 매우 특이하기 때문에 HLA-A*02 양성 환자만 이 시험에 포함될 것입니다. 이 펩타이드 세트가 백신접종에 매우 유망한 이유는 다음과 같습니다.

1. 종양 펩티드는 생체외 샘플에서 분리되었습니다.
2. 그들은 신경아교종에서 과발현됩니다(정상 조직에 비해).
3. 그들은 악성 과정에 관여하는 단백질에서 파생됩니다
4. 그들은 건강한 기증자와 신경아교종 환자에서 시험관 내에서 면역원성입니다.
5. 다중 펩티드 백신인 IMA950은 새로 진단된 교모세포종 및 WHO 등급 III 신경아교종에 대해 폴리-ICLC를 보조제로 사용하는 단일 중심 I/II 임상 시험에서 조사되었습니다(PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, 연구 완료, 최종 결과 출판 준비 중). 총 19명의 환자(GBM 16명 및 역형성 성상세포종 3명)가 포함되었으며, 환자당 평균 주사 횟수는 9회(범위: 4-11회)였습니다. 다중펩티드 백신은 주사 부위의 약간의 경미한 염증 반응, 스테로이드로 관리할 수 있는 종양 주위 또는 절제 공동 부종/종양 발적, 백신 접종 전후 일시적인 경미한 두통, 피로 및 독감 유사 증후군을 제외하고 심각한 안전성 문제를 나타내지 않았습니다. (3등급 사건: 42.1%, 4등급 사건: 21%, 5등급 사건 없음). 백신 면역원성과 관련하여 CD4 T 세포 반응은 대부분의 환자(58%)에서 검출되었으며 일반적으로 지속되었습니다. CD8 T-세포 반응은 환자의 63%에서 검출되었으며, 그 중 37%는 다중 TUMAP 반응자였습니다. 수술일로부터 전체 생존 중앙값은 전체 코호트의 경우 21개월(범위: 10-41개월)이었으며, GBM 단독 코호트의 경우 19개월(범위: 10-41개월)로 보고된 중앙값과 유리하게 비교됩니다. 테모졸로마이드 기반 화학방사선 요법의 기준 치료로 15개월 생존. PFS는 6개월과 9개월에 각각 93%와 56%였습니다.

종양 세포에 의해 자연적으로 제시되는 종양 펩티드를 검출하는 T 세포 능력에도 불구하고, 이러한 T 세포는 정상적으로 활성화되지 않으며 종양 세포 자체의 면역원성이 약하기 때문에 암으로부터 신체를 보호하지 않습니다. 효과적인 T 세포 활성화를 위해 활성화된 전문 APC, 예를 들어 T 세포에서 발현되는 공동 자극 분자의 도움이 있습니다. 수지상 세포가 필요합니다. 감염 중에 APC의 활성화는 클래스의 모든 병원체에 공통적인 분자 패턴(예: RNA 바이러스). "위험 신호"라고도 하는 이러한 패턴은 펩타이드 자체에 의해 제공되지 않습니다. 결과적으로 인공 위험 신호는 APC에 필요한 공동 자극을 유도하기 위해 종양 백신과 함께 제공되어야 합니다. 백신과 함께 비특이적 면역 자극 효과가 있는 물질을 보조제라고 합니다. Poly-ICLC(Hiltonol®, Oncovir)는 선천 및 적응 면역의 여러 요소를 활성화하는 바이러스 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 모방한 합성 이중 가닥 리보핵산(dsRNA)입니다.

종양 세포의 파생물을 제어하는 ​​데 온전한 면역 감시의 중요성은 수십 년 동안 알려져 왔습니다. PD-1 수용체-리간드 상호작용은 종양이 면역 조절을 억제하기 위해 가로채는 주요 경로입니다. 건강한 조건에서 활성화된 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 PD-1의 정상적인 기능은 자가면역 반응을 포함하여 원하지 않거나 과도한 면역 반응을 하향 조절하는 것입니다. PD-1 리간드(PD-L1 및 PD-L2)가 PD-1 수용체에 결합하면 T 세포 수용체를 통해 유발되는 T 세포 활성화가 억제됩니다. Pembrolizumab(Keytruda™)은 PD-1과 그 리간드 사이의 상호작용을 직접 차단하도록 설계된 강력하고 매우 선택적인 인간화 단클론 항체(mAb)입니다. 전이성 흑색종에서 인상적인 반응률과 연장된 생존이 처음 관찰되었지만, 이 mAb의 임상적 이점은 최근 여러 다른 암 유형으로 확장되는 것으로 나타났습니다. 악성 신경교종에서 PD-1/PD-L1 차단의 역할을 조사할 강력한 근거가 있는데, 그 이유는 (i) 우리와 다른 사람들이 이전에 신경교종 세포에 의한 PD-L1 발현이 종양 관련 면역저항에 기여할 수 있다고 보고했기 때문입니다. (ii) PD-L1은 또한 종양 침윤 대식세포 및 순환 단핵구에 의해 발현되며; (iii) 순환 단핵구에서 PD-L1의 발현은 새로 진단되고 재발하는 GBM에 대해 HSPPC-96 백신을 받은 환자의 생존 악화와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 200mg Q3W 용량은 최대 효능 반응과 관련하여 흑색종에서 내약성이 우수하고 안전하며 확립된 것으로 입증된 노출 범위 내에서 개별 환자 노출을 유지할 것입니다. 고정 용량 요법은 투약 요법을 단순화하여 의사에게 더 편리하고 투약 오류 가능성을 줄입니다.

펨브롤리주맙과 백신 요법의 병용은 현재 흑색종, 방광, 대장암 및 전립선암과 같은 다양한 종양에 대한 여러 시험에서 테스트되고 있습니다(NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). 여기에서 연구자들은 Pembrolizumab이 IMA950 백신의 면역원성과 백신 유도 신경아교종 특이적 T 세포의 기능을 개선할 수 있고 다중 펩티드 백신이 신경교종에 의해 과발현된 항원에 대한 면역 반응을 집중시키는 데 도움이 될 수 있다고 가정합니다. 뇌에 부수적인 손상의 위험을 줄이면서 항 종양 면역 효과의.

이 연구는 안전성(이 전략의 향후 임상 개발을 위한), 면역원성(다중 펩티드 백신과 펨브롤리주맙 사이의 시너지 효과) 및 임상 결과에 관한 질문에 답하는 것을 목표로 합니다. 보조 중개 연구는 신생 에피토프, 메틸화 상태, 면역 반응 및 임상 결과 사이의 가능한 상관관계를 확인하는 데 도움이 되어야 합니다.