Pembrolitsumabi yhdessä uusiutuvan glioblastooman IMA950/Poly-ICLC:n kanssa (IMA950-106)

Aivokasvaimet ovat ensimmäinen syy syöpäkuolleisuuteen lapsilla ja kolmas syy nuorilla aikuisilla. Yleisimmät aivokasvaimet ovat glioomat ja niistä yleisin tyyppi on astrosytooma. Pahanlaatuisin astrosytooma on glioblastooma (GBM). Äskettäin diagnosoitujen GBM-potilaiden vakiohoitoon kuuluu leikkaus, säteilytys ja temotsolomidi (TMZ) -kemoterapia, ja 1 vuoden ja 5 vuoden eloonjäämisaste on 30 % ja 3 %. Toistuvan GBM:n hoidossa TMZ:tä käytetään laajalti, vaikka optimaalinen annostusaikataulu ja vähimmäisaikaväli ensimmäisestä rivistä eivät ole tiedossa. Muita sopivia hoitovaihtoehtoja ovat lomustiini, alkyloiva lääke, ja bevasitsumabi, VEGF-A:han kohdistuva antiangiogeeninen aine, joka on hyväksytty vain valituissa maissa (esim. Pohjois-Amerikka, Sveitsi). Kontrolloidut tutkimukset ovat harvinaisia ​​toistuvan glioblastooman osalta, joten terapeuttiset päätökset perustuvat enimmäkseen matalan tason näyttöön.

Innovatiivisten strategioiden joukossa immunoterapiaa pidetään yhtenä lupaavimmista. Immunoterapia stimuloi immuunijärjestelmän luonnollisia ominaisuuksia suojaamaan syöpää vastaan. Terapeuttisten rokotteiden (aktiivinen immunoterapia) odotetaan saavan aikaan sytotoksisen immuunivasteen kasvaimeen liittyville antigeeneille, tuhoten pahanlaatuisia soluja vahingoittamatta normaaleja soluja. Tähän vasteeseen osallistuvat solut ovat T-lymfosyyttejä, jotka voivat havaita epänormaaleja peptidejä kasvainsolujen pinnalla. Yksi kriittinen askel kohti terapeuttisten rokotteiden kehittämistä oli glioomaantigeenien tunnistaminen ja validointi. Tämä on este, jonka tutkijat ovat kiertäneet karakterisoimalla useita immunogeenisiä glioomapeptidejä seulomalla ex vivo ihmisen glioomanäytteiden peptidejä. Tämä johti IMA950-nimisen multipeptidirokotteen kehittämiseen.

IMA950 koostuu 9 synteettisestä kasvaimeen liittyvästä HLA-A2-rajoitteisesta peptidistä (TUMAP), kahdesta MHC-luokkaan II sitoutuvasta peptidistä ja yhdestä HLA-A2-rajoitteisesta HBV-peräisestä peptidistä, joista jälkimmäistä käytetään rokotteen immunogeenisyyden markkerina. HLA-A2-alleelia ilmentää noin 45 % Sveitsin väestöstä. Koska peptidien ja niitä vastaavien HLA-molekyylien väliset vuorovaikutukset ovat erittäin spesifisiä, vain HLA-A*02-positiiviset potilaat otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Syyt, miksi tämä peptidisarja on erittäin lupaava rokotukseen, ovat seuraavat:

1. Kasvainpeptidejä on eristetty ex vivo -näytteistä:
2. Ne ovat yli-ilmentyneitä glioomassa (verrattuna normaaleihin kudoksiin)
3. Ne ovat peräisin proteiineista, jotka osallistuvat pahanlaatuiseen prosessiin
4. Ne ovat immunogeenisiä in vitro terveillä luovuttajilla ja glioomapotilailla
5. Tämä on MULTI-peptidirokote IMA950 tutkittiin monosentrisessä faasi I/II -tutkimuksessa äskettäin diagnosoiduille glioblastoomille ja WHO:n asteen III glioomille käyttäen poly-ICLC:tä adjuvanttina (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, tutkimus suoritettu, lopputuloksia valmistellaan julkaisua varten). Mukana oli yhteensä 19 potilasta (16 GBM-potilasta ja 3 anaplastista astrosytoomaa), joiden mediaanimäärä oli 9 injektiota potilasta kohden (vaihteluväli: 4-11). Multipeptidirokotteessa ei ilmennyt vakavia turvallisuusongelmia, lukuun ottamatta joitakin lieviä tulehdusreaktioita pistoskohdassa, peritumoraalista tai resektioontelon turvotusta/kasvaimen pahenemista, joka oli hallittavissa steroideilla, sekä rokotuksen jälkeistä ohimenevää lievää päänsärkyä, väsymystä ja flunssan kaltaista oireyhtymää. (luokan 3 tapahtumat: 42,1%, luokan 4 tapahtumat: 21%, ei luokan 5 tapahtumia). Mitä tulee rokotteen immunogeenisyyteen, CD4 T-soluvasteet havaittiin suurimmalla osalla potilaista (58 %), ja ne olivat yleensä pysyviä. CD8-T-soluvasteet havaittiin 63 %:lla potilaista, joista 37 % oli moni-TUMAP-vasteita. Kokonaiseloonjäämisajan mediaani leikkauspäivästä oli 21 kuukautta (vaihteluväli: 10 - 41 kuukautta) koko kohortissa ja 19 kuukauden eloonjäämisaika vain GBM-kohortissa (vaihteluväli: 10-41 kuukautta), mikä on suotuisa verrattuna raportoituun mediaaniin. 15 kuukauden eloonjäämisaika temotsolomidipohjaisen kemosäteilyhoidon vertailuhoidolla. PFS oli 93 % ja 56 % 6 ja 9 kuukauden kohdalla.

Huolimatta T-solujen kyvystä havaita kasvainsolujen luonnollisesti esittelemiä kasvainpeptidejä, nämä T-solut eivät normaalisti aktivoidu eivätkä suojaa kehoa syövältä, koska kasvainsolut ovat yksinään vain heikosti immunogeenisiä. Tehokkaaseen T-soluaktivaatioon tarvitaan kostimuloivien molekyylien apua, jotka ilmentyvät aktivoiduilla ammatti-APC:illä, esim. dendriittisoluja tarvitaan. Infektioiden aikana APC:iden aktivoitumisen laukaisevat molekyylimallit, jotka ovat yhteisiä luokan kaikille patogeeneille (esim. RNA-virukset). Näitä kuvioita, joita kutsutaan myös "vaarasignaaleiksi", eivät peptidit itse tarjoa. Tästä syystä kasvainrokotteen kanssa on annettava keinotekoisia vaarasignaaleja vaaditun yhteisstimulaation indusoimiseksi APC:issä. Yhdessä rokotteen kanssa sellaisia ​​aineita, joilla on epäspesifinen immunostimuloiva vaikutus, kutsutaan adjuvanteiksi. Poly-ICLC (Hiltonol®, Oncovir) on synteettinen kaksijuosteinen ribonukleiinihappo (dsRNA), joka jäljittelee viruspatogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita (PAMP), joka aktivoi useita synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin elementtejä.

Ehjän immuunivalvonnan merkitys neoplastisten solujen uloskasvun hallinnassa on ollut tiedossa vuosikymmeniä. PD-1-reseptori-ligandi-vuorovaikutus on tärkeä reitti, jonka kasvaimet kaappaavat immuunisäätelyn tukahduttamiseksi. PD-1:n normaali toiminta, joka ilmentyy aktivoituneiden T-solujen solupinnalla terveissä olosuhteissa, on vähentää ei-toivottuja tai liiallisia immuunivasteita, mukaan lukien autoimmuunireaktiot. PD-1-ligandien (PD-L1 ja PD-L2) sitoutuminen PD-1-reseptoriin estää T-solureseptorin laukaisevan T-soluaktivaation. Pembrolitsumabi (Keytruda™) on tehokas ja erittäin selektiivinen humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (mAb), joka on suunniteltu estämään suoraan PD-1:n ja sen ligandien välistä vuorovaikutusta. Vaikuttava vasteprosentti ja pidentynyt eloonjääminen havaittiin ensin metastaattisen melanooman kohdalla, mutta tämän mAb:n kliinisen hyödyn osoitettiin äskettäin ulottuvan useisiin muihin syöpätyyppeihin. On vahva syy tutkia PD-1/PD-L1-salpauksen roolia pahanlaatuisessa glioomassa, koska (i) me ja muut olemme aiemmin raportoineet, että glioomasolujen PD-L1:n ilmentyminen voi myötävaikuttaa kasvaimeen liittyvään immunoresistenssiin; (ii) PD-L1:tä ilmentävät myös kasvaimeen infiltroivat makrofagit ja kiertävät monosyytit; (iii) PD-L1:n ilmentymisen verenkierrossa olevissa monosyyteissä osoitettiin korreloivan heikentyneen eloonjäämisen kanssa potilailla, jotka saivat HSPPC-96-rokotteen äskettäin diagnosoituun ja toistuvaan GBM:ään. 200 mg:n Q3W-annos säilyttää yksittäisen potilaan altistuksen altistusalueella, jonka on osoitettu olevan hyvin siedetty, turvallinen ja vakiintunut melanoomassa, mikä liittyy maksimaaliseen tehovasteeseen. Kiinteä annostusohjelma yksinkertaistaa annosteluohjelmaa niin, että se on helpompaa lääkäreille ja vähentää annostusvirheiden mahdollisuutta.

Pembrolitsumabin ja rokotehoidon yhdistelmää testataan parhaillaan useissa eri kasvaimien, kuten melanooman, virtsarakon, paksusuolen ja eturauhassyövän, varalta (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, N227). Tässä tutkijat olettavat, että pembrolitsumabi voi parantaa IMA950-rokotteen immunogeenisyyttä ja rokotteen aiheuttamien glioomaspesifisten T-solujen toimintaa ja että multipeptidirokote voi auttaa kohdistamaan immuunivasteen gliooman yli-ilmentämiä antigeenejä vastaan, mikä yhdessä johtaa optimointiin. antituumori-immuunivaikutusta vähentäen samalla aivovaurioiden riskiä.

Tutkimuksen tavoitteena on vastata kysymyksiin turvallisuudesta (tämän strategian tulevaa kliinistä kehitystä varten), immunogeenisuudesta (multipeptidirokotteen ja pembrolitsumabin välinen synergia) ja kliinisistä tuloksista. Täydentävän translaatiotutkimuksen pitäisi auttaa tunnistamaan mahdollinen korrelaatio neoepitooppien, metylaatiotilan, immuunivasteen ja kliinisen lopputuloksen välillä.