Pembrolizumab i samband med IMA950/Poly-ICLC för skovvis glioblastom (IMA950-106)

Hjärntumörer är den första orsaken till cancerdödlighet hos barn och den tredje orsaken hos unga vuxna. De vanligaste hjärntumörerna är gliom och bland dem är den vanligaste typen astrocytom. Det mest maligna astrocytomet är glioblastom (GBM). Standardbehandling av nydiagnostiserade GBM-patienter inkluderar kirurgi, bestrålning och temozolomid (TMZ) kemoterapi med 1-års och 5-års överlevnadsfrekvens på 30 % respektive 3 %. För behandling av återkommande GBM används TMZ flitigt även om det optimala doseringsschemat och det minimala tidsintervallet från första raden är okänt. Andra lämpliga terapeutiska alternativ inkluderar Lomustine, ett alkylerande läkemedel, och Bevacizumab, ett anti-angiogent medel riktat mot VEGF-A, godkänt endast i utvalda länder (dvs. Nordamerika, Schweiz). Kontrollerade studier är sällsynta för återkommande glioblastom, följaktligen baseras terapeutiska beslut mestadels på lågnivåbevis.

Bland innovativa strategier anses immunterapi vara en av de mest lovande. Immunterapi stimulerar immunsystemets naturliga egenskaper för att skydda mot cancertillväxt. Terapeutiska vacciner (aktiv immunterapi) förväntas framkalla ett cytotoxiskt immunsvar mot tumörassocierade antigener, som förstör maligna celler utan att skada normala celler. Cellerna som är involverade i detta svar är T-lymfocyter, som kan känna av onormala peptider vid tumörcellernas yta. Ett avgörande steg mot utvecklingen av terapeutiska vacciner var identifieringen och valideringen av gliomantigener. Detta är ett hinder som utredarna har kringgått med karakteriseringen av flera immunogena gliompeptider genom att screena peptidomet från ex vivo humana gliomprover. Detta ledde till utvecklingen av ett multipeptidvaccin kallat IMA950.

IMA950 består av 9 syntetiska tumörassocierade HLA-A2-begränsade peptider (TUMAPs), två MHC klass II-bindande peptider och en HLA-A2-begränsad HBV-härledd peptid, den senare används som markör för vaccinets immunogenicitet. HLA-A2-allelen uttrycks av cirka 45 % av den schweiziska befolkningen. Eftersom interaktionerna mellan peptider och deras motsvarande HLA-molekyl är mycket specifika, kommer endast HLA-A*02-positiva patienter att inkluderas i denna studie. Anledningarna till att denna uppsättning peptider är mycket lovande för vaccination är följande:

1. Tumörpeptider har isolerats från ex vivo prover:
2. De är överuttryckta i gliom (jämfört med normala vävnader)
3. De härrör från proteiner som är involverade i den maligna processen
4. De är immunogena in vitro hos friska donatorer och hos gliompatienter
5. Detta är ett MULTI-peptidvaccin IMA950 undersöktes i en monocentrisk fas I/II-studie för nydiagnostiserade glioblastom och WHO grad III gliom med användning av poly-ICLC som adjuvans (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, studie avslutad, slutresultat som förberedelse för publicering). Totalt 19 patienter (16 med GBM och 3 med anaplastiskt astrocytom) inkluderades, med ett medianantal på 9 injektioner per patient (intervall: 4-11). Multipeptidvaccinet visade inga allvarliga säkerhetsproblem, förutom vissa milda inflammatoriska reaktioner på injektionsstället, ödem/tumörutbrott i bukhålan eller resektionshålan som kan hanteras med steroider, samt peri-vaccinationell övergående mild huvudvärk, trötthet och influensaliknande syndrom (betyg 3 händelser: 42,1%, årskurs 4 händelser: 21%, inga årskurs 5 händelser). När det gäller vaccinets immunogenicitet detekterades CD4 T-cellssvar hos majoriteten av patienterna (58 %) och bibehölls vanligtvis. CD8 T-cellssvaren upptäcktes hos 63 % av patienterna, varav 37 % var multi-TUMAP-svarare. Medianöverlevnaden från operationsdatumet var 21 månader (intervall: 10 - 41 månader) för den totala kohorten, med en 19 månaders överlevnad för den endast GBM-kohorten (intervall: 10-41 månader), vilket jämförs positivt med den rapporterade medianen överlevnad på 15 månader med referensbehandlingen av temozolomidbaserad kemoradiation. PFS var 93 % och 56 % vid 6 respektive 9 månader.

Trots T-cellens förmåga att upptäcka tumörpeptider som naturligt presenteras av tumörceller, aktiveras dessa T-celler normalt inte och skyddar inte kroppen mot cancern, eftersom tumörceller i sig endast är dåligt immunogena. För effektiv T-cellsaktivering kan hjälp av samstimulerande molekyler, som uttrycks på aktiverade professionella APC:er, t.ex. dendritiska celler, krävs. Under infektioner utlöses aktiveringen av APCs av molekylära mönster som är gemensamma för alla patogener i en klass (t. RNA-virus). Dessa mönster, även kallade "farosignaler", tillhandahålls inte av peptiderna själva. Följaktligen måste artificiella farosignaler förses med ett tumörvaccin för att inducera den nödvändiga samstimuleringen på APC:er. I kombination med ett vaccin kallas sådana substanser med en ospecifik immunstimulerande effekt adjuvans. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) är en syntetisk dubbelsträngad ribonukleinsyra (dsRNA) som efterliknar virala patogenassocierade molekylära mönster (PAMP) som aktiverar flera element av medfödd och adaptiv immunitet.

Vikten av intakt immunövervakning för att kontrollera utväxt av neoplastiska celler har varit känd i decennier. PD-1-receptor-ligandinteraktionen är en viktig väg som kapas av tumörer för att undertrycka immunkontroll. Den normala funktionen av PD-1, uttryckt på cellytan av aktiverade T-celler under friska förhållanden, är att nedreglera oönskade eller överdrivna immunsvar, inklusive autoimmuna reaktioner. Bindning av PD-1-ligander (PD-L1 och PD-L2) till PD-1-receptorn hämmar T-cellsaktivering utlöst genom T-cellsreceptorn. Pembrolizumab (Keytruda™) är en potent och mycket selektiv humaniserad monoklonal antikropp (mAb) utformad för att direkt blockera interaktionen mellan PD-1 och dess ligander. Imponerande svarsfrekvens och förlängd överlevnad observerades först för metastaserande melanom, men den kliniska fördelen med denna mAb visade sig nyligen sträcka sig till flera andra cancertyper. Det finns ett starkt skäl att undersöka rollen av PD-1/PD-L1-blockad i malignt gliom, eftersom (i) vi och andra tidigare har rapporterat att PD-L1-uttryck av gliomceller kan bidra till tumörrelaterad immunresistens; (ii) PD-L1 uttrycks också av tumörinfiltrerande makrofager och cirkulerande monocyter; (iii) uttryck av PD-L1 på cirkulerande monocyter visades korrelera med försämrad överlevnad hos patienter som fick HSPPC-96-vaccinet för nydiagnostiserade och återkommande GBM. Dosen på 200 mg Q3W kommer att bibehålla individuella patientexponeringar inom exponeringsintervallet som visats vara väl tolererat, säkert och etablerat vid melanom som associerat med maximal effektsvar. En fast dosregim förenklar doseringsregimen för att vara bekvämare för läkare och för att minska risken för doseringsfel.

Kombinationen av pembrolizumab med en vaccinterapi testas för närvarande i flera studier för olika tumörer, såsom melanom, urinblåsa, kolorektal och prostatacancer (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT2715, NCT2715). Här postulerar utredarna att Pembrolizumab kan förbättra immunogeniciteten hos IMA950-vaccinet och funktionen hos vaccininducerade gliomspecifika T-celler, och att multipeptidvaccinet kan hjälpa till att fokusera immunsvaret mot antigener som överuttrycks av gliom, vilket tillsammans leder till en optimering av antitumörimmuneffekten samtidigt som man minskar risken för sidoskador på hjärnan.

Studien syftar till att svara på frågor om säkerhet (för den framtida kliniska utvecklingen av denna strategi), immunogenicitet (synergi mellan multipeptidvaccin och pembrolizumab) och kliniskt utfall. Underordnad translationell forskning bör hjälpa till att identifiera möjlig korrelation mellan neo-epitoper, metyleringsstatus, immunsvar och kliniskt utfall.