Пембролизумаб в ассоциации с IMA950/Poly-ICLC для лечения рецидивирующей глиобластомы (IMA950-106)

Опухоли головного мозга являются первой причиной смертности от рака у детей и третьей причиной смертности среди молодых людей. Наиболее частыми опухолями головного мозга являются глиомы, среди них наиболее частым типом является астроцитома. Наиболее злокачественной астроцитомой является глиобластома (GBM). Стандартная терапия пациентов с впервые диагностированной ГБМ включает хирургическое вмешательство, облучение и химиотерапию темозоломидом (ТМЗ) с 1-летней и 5-летней выживаемостью 30% и 3% соответственно. Для лечения рецидивирующей ГБМ широко используется ТМЗ, даже если оптимальная схема дозирования и минимальный временной интервал от первой линии неизвестны. Другие подходящие терапевтические варианты включают ломустин, алкилирующий препарат, и бевацизумаб, антиангиогенный агент, нацеленный на VEGF-A, одобренный только в отдельных странах (т. Северная Америка, Швейцария). Контролируемые испытания для рецидивирующей глиобластомы проводятся редко, поэтому терапевтические решения в основном основаны на доказательствах низкого уровня.

Среди инновационных стратегий иммунотерапия считается одной из наиболее перспективных. Иммунотерапия стимулирует естественные свойства иммунной системы для защиты от роста рака. Ожидается, что терапевтические вакцины (активная иммунотерапия) будут вызывать цитотоксический иммунный ответ на опухолеассоциированные антигены, уничтожая злокачественные клетки, не повреждая нормальные клетки. Клетки, участвующие в этом ответе, представляют собой Т-лимфоциты, которые могут ощущать аномальные пептиды на поверхности опухолевых клеток. Одним из важнейших шагов на пути к разработке терапевтических вакцин стала идентификация и проверка антигенов глиомы. Это препятствие, которое исследователи обошли, охарактеризовав несколько иммуногенных пептидов глиомы путем скрининга пептидома ex vivo образцов человеческой глиомы. Это привело к разработке полипептидной вакцины под названием IMA950.

IMA950 состоит из 9 синтетических опухолевых пептидов, рестриктированных по HLA-A2 (TUMAP), двух пептидов, связывающихся с MHC класса II, и одного пептида, происходящего от HBV, рестриктированного по HLA-A2, последний используется в качестве маркера иммуногенности вакцины. Аллель HLA-A2 экспрессируется примерно у 45% населения Швейцарии. Поскольку взаимодействия между пептидами и соответствующей им молекулой HLA являются высокоспецифичными, в это исследование будут включены только HLA-A*02-положительные пациенты. Причины, по которым этот набор пептидов очень перспективен для вакцинации, следующие:

1. Опухолевые пептиды были выделены из образцов ex vivo:
2. Они сверхэкспрессированы в глиоме (по сравнению с нормальными тканями).
3. Они образуются из белков, участвующих в злокачественном процессе.
4. Они иммуногенны in vitro у здоровых доноров и у пациентов с глиомой.
5. Это МУЛЬТИпептидная вакцина IMA950 была исследована в моноцентровом исследовании фазы I/II для недавно диагностированной глиобластомы и глиом III степени ВОЗ с использованием поли-ICLC в качестве адъюванта (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, исследование завершено, окончательные результаты готовятся к публикации). Всего было включено 19 пациентов (16 с глиобластомой и 3 с анапластической астроцитомой), в среднем 9 инъекций на пациента (диапазон: 4-11). Полипептидная вакцина не показала каких-либо серьезных проблем с безопасностью, за исключением некоторых легких воспалительных реакций в месте инъекции, перитуморального или резекционного отека/опухоли, поддающихся лечению стероидами, а также перивакцинальной преходящей легкой головной боли, утомляемости и гриппоподобного синдрома. (события 3 класса: 42,1%, события 4 класса: 21%, без событий 5 класса). Что касается иммуногенности вакцины, Т-клеточный ответ CD4 был обнаружен у большинства пациентов (58%) и обычно был устойчивым. Т-клеточные ответы CD8 были обнаружены у 63% пациентов, при этом 37% из них были ответчиками на мульти-TUMAP. Медиана общей выживаемости с даты операции составила 21 месяц (диапазон: 10–41 месяц) для общей когорты с 19-месячной выживаемостью для когорты только с ГБМ (диапазон: 10–41 месяц), что выгодно отличается от зарегистрированной медианы выживаемость 15 месяцев при эталонном лечении химиолучевой терапией на основе темозоломида. ВБП составила 93% и 56% через 6 и 9 месяцев соответственно.

Несмотря на способность Т-клеток обнаруживать опухолевые пептиды, которые естественным образом представлены опухолевыми клетками, эти Т-клетки обычно не активируются и не защищают организм от рака, поскольку опухолевые клетки сами по себе обладают слабой иммуногенностью. Для эффективной активации Т-клеток помощь костимулирующих молекул, которые экспрессируются на активированных профессиональных АПК, например. дендритные клетки, требуется. Во время инфекций активация АПК запускается молекулярными паттернами, общими для всех патогенов класса (например, РНК-содержащие вирусы). Эти паттерны, также называемые «сигналами опасности», не обеспечиваются самими пептидами. Следовательно, искусственные сигналы опасности должны быть обеспечены противоопухолевой вакциной, чтобы вызвать необходимую костимуляцию АПК. В сочетании с вакциной такие вещества, обладающие неспецифическим иммуностимулирующим действием, называются адъювантами. Поли-ICLC (Hiltonol®, Oncovir) представляет собой синтетическую двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (dsRNA), имитирующую молекулярные паттерны, ассоциированные с вирусным патогеном (PAMP), которая активирует множественные элементы врожденного и адаптивного иммунитета.

Важность интактного иммунного надзора в контроле роста опухолевых клеток известна уже несколько десятилетий. Взаимодействие рецептор-лиганд PD-1 является основным путем, используемым опухолями для подавления иммунного контроля. Нормальная функция PD-1, экспрессируемого на клеточной поверхности активированных Т-клеток в здоровых условиях, заключается в подавлении нежелательных или чрезмерных иммунных реакций, включая аутоиммунные реакции. Связывание лигандов PD-1 (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1 ингибирует активацию Т-клеток, запускаемую через рецептор Т-клеток. Пембролизумаб (Кейтруда™) — сильнодействующее и высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело (мАт), предназначенное для прямого блокирования взаимодействия между PD-1 и его лигандами. Впечатляющая частота ответа и пролонгированная выживаемость впервые наблюдались для метастатической меланомы, но недавно было показано, что клиническая польза этого mAb распространяется на несколько других типов рака. Существует серьезное обоснование для изучения роли блокады PD-1/PD-L1 при злокачественной глиоме, поскольку (i) мы и другие ранее сообщали, что экспрессия PD-L1 клетками глиомы может способствовать иммунорезистентности, связанной с опухолью; (ii) PD-L1 также экспрессируется проникающими в опухоль макрофагами и циркулирующими моноцитами; (iii) было показано, что экспрессия PD-L1 на циркулирующих моноцитах коррелирует с ухудшением выживаемости у пациентов, получивших вакцину HSPPC-96 для впервые диагностированной и рецидивирующей глиобластомы. Доза 200 мг Q3W будет поддерживать индивидуальное воздействие на пациента в пределах диапазона воздействия, продемонстрированного как хорошо переносимого, безопасного и установленного при меланоме как связанного с максимальным эффективным ответом. Режим фиксированной дозы упрощает режим дозирования, делая его более удобным для врачей и снижая вероятность ошибок дозирования.

Комбинация пембролизумаба с вакцинной терапией в настоящее время проходит испытания в нескольких исследованиях при различных опухолях, таких как меланома, рак мочевого пузыря, колоректальный рак и рак предстательной железы (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Здесь исследователи постулируют, что пембролизумаб может улучшать иммуногенность вакцины IMA950 и функцию индуцированных вакциной Т-клеток, специфичных для глиомы, и что полипептидная вакцина может помочь сфокусировать иммунный ответ против антигенов, сверхэкспрессируемых глиомой, что в совокупности приводит к оптимизации противоопухолевого иммунного эффекта при одновременном снижении риска побочного повреждения головного мозга.

Исследование направлено на то, чтобы ответить на вопросы, касающиеся безопасности (для будущей клинической разработки этой стратегии), иммуногенности (синергизм между мультипептидной вакциной и пембролизумабом) и клинических результатов. Дополнительные трансляционные исследования должны помочь определить возможную корреляцию между неоэпитопами, статусом метилирования, иммунным ответом и клиническим исходом.