Pembrolizumab en association avec l'IMA950/Poly-ICLC pour le glioblastome récurrent (IMA950-106)

Les tumeurs cérébrales sont la première cause de mortalité par cancer chez l'enfant et la 3ème cause chez l'adulte jeune. Les tumeurs cérébrales les plus fréquentes sont les gliomes et parmi elles, le type le plus courant est l'astrocytome. L'astrocytome le plus malin est le glioblastome (GBM). Le traitement standard des patients nouvellement diagnostiqués avec un GBM comprend la chirurgie, l'irradiation et la chimiothérapie au témozolomide (TMZ) avec des taux de survie à 1 an et à 5 ans de 30 % et 3 %, respectivement. Pour le traitement du GBM récurrent, le TMZ est largement utilisé même si le schéma posologique optimal et l'intervalle de temps minimal depuis la première ligne sont inconnus. D'autres options thérapeutiques appropriées incluent la Lomustine, un médicament alkylant, et le Bevacizumab, un agent anti-angiogénique ciblant le VEGF-A, approuvé uniquement dans certains pays (c.-à-d. Amérique du Nord, Suisse). Les essais contrôlés sont rares pour le glioblastome récurrent, par conséquent les décisions thérapeutiques sont principalement basées sur des preuves de faible niveau.

Parmi les stratégies innovantes, l'immunothérapie est considérée comme l'une des plus prometteuses. L'immunothérapie stimule les propriétés naturelles du système immunitaire pour se protéger contre la croissance du cancer. On s'attend à ce que les vaccins thérapeutiques (immunothérapie active) provoquent une réponse immunitaire cytotoxique aux antigènes associés aux tumeurs, détruisant les cellules malignes sans nuire aux cellules normales. Les cellules impliquées dans cette réponse sont les lymphocytes T, qui peuvent détecter des peptides anormaux à la surface des cellules tumorales. Une étape critique vers le développement de vaccins thérapeutiques a été l'identification et la validation des antigènes de gliome. Il s'agit d'un obstacle que les chercheurs ont contourné avec la caractérisation de plusieurs peptides de gliome immunogènes en criblant le peptidome d'échantillons de gliome humain ex vivo. Cela a conduit au développement d'un vaccin multipeptidique appelé IMA950.

IMA950 est composé de 9 peptides synthétiques restreints au HLA-A2 associés aux tumeurs (TUMAP), de deux peptides de liaison au CMH de classe II et d'un peptide dérivé du VHB restreint au HLA-A2, ce dernier étant utilisé comme marqueur de l'immunogénicité du vaccin. L'allèle HLA-A2 est exprimé par environ 45% de la population suisse. Les interactions entre les peptides et leur molécule HLA correspondante étant hautement spécifiques, seuls les patients HLA-A*02 positifs seront inclus dans cet essai. Les raisons pour lesquelles cet ensemble de peptides est très prometteur pour la vaccination sont les suivantes :

1. Des peptides tumoraux ont été isolés à partir d'échantillons ex vivo :
2. Ils sont surexprimés dans le gliome (par rapport aux tissus normaux)
3. Ils sont dérivés de protéines impliquées dans le processus malin
4. Ils sont immunogènes in vitro chez les donneurs sains et chez les patients atteints de gliome
5. Il s'agit d'un vaccin MULTI-peptide IMA950 a été étudié dans un essai monocentrique de phase I/II pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué et les gliomes de grade III de l'OMS en utilisant le poly-ICLC comme adjuvant (IP : P-Y. Dietrich, NCT01920191, étude terminée, résultats finaux en préparation pour publication). Un total de 19 patients (16 avec GBM et 3 avec astrocytome anaplasique) ont été inclus, avec un nombre médian de 9 injections reçues par patient (extrêmes : 4-11). Le vaccin multipeptidique n'a pas montré de problèmes de sécurité graves, à l'exception de quelques réactions inflammatoires légères au site d'injection, d'un œdème péritumoral ou de la cavité de résection/poussée tumorale gérable avec des stéroïdes, ainsi que de légers maux de tête transitoires péri-vaccinaux, de fatigue et de syndrome pseudo-grippal. (événements de grade 3 : 42,1 %, événements de grade 4 : 21 %, aucun événement de grade 5). En ce qui concerne l'immunogénicité du vaccin, les réponses des lymphocytes T CD4 ont été détectées chez la majorité des patients (58 %) et ont généralement été soutenues. Les réponses des lymphocytes T CD8 ont été détectées chez 63 % des patients, dont 37 % étaient des répondeurs multi-TUMAP. La survie globale médiane à partir de la date de la chirurgie était de 21 mois (intervalle : 10 - 41 mois) pour la cohorte globale, avec une survie de 19 mois pour la cohorte GBM uniquement (intervalle : 10-41 mois), ce qui se compare favorablement à la médiane rapportée survie de 15 mois avec le traitement de référence de chimioradiothérapie à base de témozolomide. La SSP était de 93 % et 56 % à 6 et 9 mois respectivement.

Malgré la capacité des lymphocytes T à détecter les peptides tumoraux naturellement présentés par les cellules tumorales, ces lymphocytes T ne s'activent normalement pas et ne protègent pas l'organisme contre le cancer, car les cellules tumorales seules ne sont que faiblement immunogènes. Pour une activation efficace des lymphocytes T, l'aide de molécules co-stimulatrices, qui sont exprimées sur des APC professionnelles activées, par ex. cellules dendritiques, est nécessaire. Au cours des infections, l'activation des APC est déclenchée par des modèles moléculaires communs à tous les agents pathogènes d'une classe (par ex. virus à ARN). Ces modèles, également appelés "signaux de danger", ne sont pas fournis par les peptides eux-mêmes. Par conséquent, des signaux de danger artificiels doivent être fournis avec un vaccin antitumoral pour induire la co-stimulation requise sur les APC. En combinaison avec un vaccin, ces substances à effet immunostimulant non spécifique sont appelées adjuvants. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) est un acide ribonucléique double brin synthétique (ARNdb) imitant les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes viraux (PAMP) qui active plusieurs éléments de l'immunité innée et adaptative.

L'importance de la surveillance immunitaire intacte dans le contrôle de la croissance des cellules néoplasiques est connue depuis des décennies. L'interaction récepteur-ligand PD-1 est une voie majeure détournée par les tumeurs pour supprimer le contrôle immunitaire. La fonction normale de PD-1, exprimée à la surface cellulaire des lymphocytes T activés dans des conditions saines, est de réguler à la baisse les réponses immunitaires indésirables ou excessives, y compris les réactions auto-immunes. La liaison des ligands PD-1 (PD-L1 et PD-L2) au récepteur PD-1 inhibe l'activation des lymphocytes T déclenchée par le récepteur des lymphocytes T. Le pembrolizumab (Keytruda™) est un anticorps monoclonal humanisé (mAb) puissant et hautement sélectif conçu pour bloquer directement l'interaction entre PD-1 et ses ligands. Un taux de réponse impressionnant et une survie prolongée ont d'abord été observés pour le mélanome métastatique, mais il a récemment été démontré que le bénéfice clinique de ce mAb s'étendait à plusieurs autres types de cancer. Il existe une justification solide pour étudier le rôle du blocage de PD-1/PD-L1 dans le gliome malin, puisque (i) nous et d'autres avons déjà signalé que l'expression de PD-L1 par les cellules de gliome peut contribuer à l'immunorésistance liée à la tumeur ; (ii) PD-L1 est également exprimé par les macrophages infiltrant les tumeurs et les monocytes circulants ; (iii) l'expression de PD-L1 sur les monocytes circulants s'est avérée corrélée à une détérioration de la survie chez les patients ayant reçu le vaccin HSPPC-96 pour un GBM nouvellement diagnostiqué et récurrent. La dose de 200 mg Q3W maintiendra les expositions individuelles des patients dans la plage d'exposition démontrée comme étant bien tolérée, sûre et établie dans le mélanome comme associée à une réponse d'efficacité maximale. Un schéma posologique fixe simplifie le schéma posologique afin d'être plus pratique pour les médecins et de réduire le risque d'erreurs de dosage.

La combinaison de pembrolizumab avec une thérapie vaccinale est actuellement testée dans plusieurs essais pour différentes tumeurs, telles que le mélanome, le cancer de la vessie, colorectal et de la prostate (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Ici, les chercheurs postulent que le pembrolizumab peut améliorer l'immunogénicité du vaccin IMA950 et la fonction des cellules T spécifiques du gliome induites par le vaccin, et que le vaccin multipeptide peut aider à concentrer la réponse immunitaire contre les antigènes surexprimés par le gliome, conduisant ensemble à une optimisation de l'effet immunitaire antitumoral tout en réduisant le risque de dommages collatéraux au cerveau.

L'étude vise à répondre aux questions concernant la sécurité (pour le développement clinique futur de cette stratégie), l'immunogénicité (synergie entre le vaccin multipeptidique et le pembrolizumab) et les résultats cliniques. La recherche translationnelle auxiliaire devrait aider à identifier une éventuelle corrélation entre les néo-épitopes, le statut de méthylation, la réponse immunitaire et les résultats cliniques.